人痘接种术始于何时、何人，至今是一个谜。董玉山在《牛痘新书》(1884)中说：“考上世无种痘，诸经自唐开元间，江南赵氏，始传势苗种痘之法”。这条资料有时代，有姓氏，有具体种痘方法，但缺少细节。本书成书较晚，所引资料未见之他书，是一个存疑孤证。唐代发明人痘接种并非完全不可能之事，《备急千金要方》卷5下“痈疽瘰疬”中就有用脓汁接种以防治一些疗肿疣疵的方法；在敦煌药方中，有“兔皮疗碗豆疮方”，兔皮与痘衣或许有点联系。
朱纯嘏《痘疹定论》(1713)卷2“种痘法”提出，人痘接种始于北宋：“宋仁宗时丞相王旦，生子俱苦于痘，后生子素，召集诸医，探问方药。
时有四川人清风，陈说：‘峨眉山有神医能种痘，百不失一，……’不逾月，神医到京。见王素，摩其顶曰：‘此子可种’！即于次日种痘，至七日发热，后十二日，正痘已结痂矣。由是王旦喜极而厚谢焉”。此条资料叙述得详细且真切，其中“仁宗”当为“真宗”，之误。《御纂医宗金鉴》(1742)也持这一说法。略谓：“古有种痘一法，起自江右，达于京畿。究其所源，云自真宗时峨眉山有神人出，为丞相王旦之子种痘而愈，遂传于世”。此说不能认为全无凭信。
俞茂鲲《痘科金镜赋集解》(1727)则谓种痘术起源于明代：“闻种痘法起于明朗隆庆年间，宁国府太平县，姓氏失考，得之异人丹家之传，由此蔓延天下。至今种花者，宁国人居多。”
明代发明(或重新发明)人痘术又见于张琰的《种痘新书》(1741)，书中自序云：“余祖承聂久吾先生之教，种痘箕裘，已经数代。”由所叙可知张朗之父是位种人痘专家，由乃祖所传，其祖又得之聂久吾，种痘术已连续数代。聂久吾即聂尚恒，隆庆六年(1572)生。隆庆六年为隆庆最后一年，聂久吾刚出生，发明种痘术无可能。聂久吾现存著作《活幼心法》亦末涉及种痘术，据张琰说法，是因秘传而不愿披露之故。
另据《张氏医通》(1695)卷12婴儿门下，亦附有“种痘说”。“迩年有种痘之说，始自辽右，达于燕齐，近则偏行南北。”此亦可佐证明代已有种痘术之发明。
关于人疽接种的具体方法，张璐在《张氏医通》之“种痘说”中有云：“原其种痘之苗，别无他药，惟是盗取痘儿标粒之浆，收入棉内，纳入鼻孔。……如痘浆不得资，痘痂亦可发苗；痘痂无可窃，则以新出痘儿所服之衣，与他儿服之，亦能出痘”。
这里已提到痘浆法、痘痂法、痘衣法，清中期后变得更加成熟和完善。不管如何，人痘接种术的发明开创了人类预防天花的新纪元。
