矿石何时开始作内服药，现在已难以确知，不过从淳于意的《诊籍》来看，扁鹊已有了“阴石以治阴病，阳石以治阳病”的理论，淳于意引的古《论》中，也已有“中热不溲，不可服五石”的告诫（司马迁《史记》卷一Ｏ五扁鹊仓公传。见《二十五史》第311页上海古籍出版社，上海书店1986），可知春秋战国时期，人们服用石药已经相当普遍。
古人最初服用石药的目的是治病还是养生，已无法作出确切的判断，所以上述记载不足作为断定服石发端时期的依据，而当时的文学作品《楚辞》中，已有“登昆仓兮食玉英，与天地兮比寿，与日月兮齐光”（屈原《涉江》见朱熹《楚辞集注》第79页上海古籍出版社1979）等语，可以认为这些诗句反映了战国时代的服石活动。马王堆汉墓出土的帛书《养生方》中记载：“冶云母”以麦籍为丸如酸枣大，服后“令人寿不老”（马王堆汉墓帛书整理小组《马王堆汉墓帛书（肆）第118页第1版北京：文物出版社1985）。据此可知，秦汉以前确实已有服石活动。
秦始皇曾多次派人寻求不死之药。汉武帝追求长生而餐玉屑，曾“立仙掌以承高露”（陈焘《三国志》卷二十一魏志卫觊传：昔汉武信求神仙之道，谓当得王表之露，以餐玉屑，故立仙掌以承高露”：见《二十五史》第1139页）。还派数千使者去寻找蓬莱仙人。秦皇汉武的笃信挚求，造成了严重的社会影响。“食金饮珠”、“餐玉”的服石活动，渐渐盛行于世。西汉时期己有多种矿物被选作长生药，人们不仅自己采食，而且作为商品进行交易。《神农本草经》基本上总结了汉代以前的药学成就，书中把丹砂、石钟乳、石胆、曾青、禹余粮、白石英、紫石英、五色石脂等18种石药，被列于“轻身益气、不老延年”的上品药中。在一定程度上反映了汉代服石的具体内容，为我们理解汉代服石提供了一定的帮助。
六朝时期的服百活动虽然也涉及多种矿物药，但其最突出的特点是服散之风的盛行。所谓“服散”，是指服“寒食散”而言。“寒食散”的名称来自服药后的节度方法，凡服后须寒饮、寒食、寒衣、寒卧将息的方药，都称之为“寒食散”，因而“寒食散”并不是特指某一特殊方剂，而是对一类方剂的泛称。
“寒受散”的来源，可以追溯到东汉时代。最早注明“宜冷食”将息的“侯氏黑散”和最早直呼“寒食”的“紫石寒食散”，都首载于《伤寒杂病论》中（汉·张肿景《金匮要略方论》第17、58页，人民卫生出版社影印本1956），所以皇甫谧得出“寒食草石二方出自仲景”的结论（隋·巢元方《诸病源候论》卷六第33－35页，人民卫生出版社影印本1955）。魏晋时期，在仲景方的基础上，又衍生出“五石更生散”、“五石护命散”、“三石肾气丸”、”靳邵散”、“五石肾气丸”、“三石肾气丸”等多种方剂，这些方剂虽然都曾被当作“大药”、“上药”服用，但其中最著名的却是“五石更生散”和“五石护命散”，所以“寒食散’，和“五石散”几乎成了完全等同的概念。
但是，“寒食散”中多为燥烈剧毒之药，能引起严重中毒，变生种种疾病。如寒热时作、局部疼痛、体发痈疮，或出现泌尿系、消化系、神经精神症状。这些病症反复发作，经久不愈，甚则致残丧生。服散中毒在疾病谱中增添了新的内容，医生们给予了充分的重视，称之为“寒食散发侯”，纷纷研究预防和治疗方法，葛洪、秦承祖、皇甫谧、曹歙、道弘道人、陈延之等，都有相关的论述保留在《诸病源侯论》、《外台秘要》、《医心方》等医学著作中，其中以皇甫谧的《寒食散论》最具代表性。
皇甫谧曾经躬行服散，散发后自己调治而愈，所以服散发动者多来向他请教救治方法。曾有一姜姓患者“以药困绝”，经皇甫谧救治脱险得生，当时正服散发动的平阳太守刘泰听说后，遣使者询问解救方法。皇甫谧“辞不获已，乃退而惟之，求诸本草。考以《素问》，寻故事之所更，参气物之相使，并列四方之本，注释其下，集而与之。”（巢元方《诸病源候论》卷六第31页人民卫生出版社影印本1955），这就是所谓的《寒食散论》。《诸病源候论》卷六“寒食散发候”所引“皇甫谧云”，当是《寒食散论》的主要内容。
皇甫谧认为，造成散发不够的原因，主要在于服散失其节度，故即首先提出了严格的将息节度方法。他指出，服散须臾要以冷水洗手足，待药行之后，则脱衣冷水极浴，常当寒衣、寒食、寒饮、寒卧；常饮酒令体内熏熏不绝；还须烦劳，如行走、跳涌、劳动出力等。这些方法可能具有一定的解毒和排毒作用，后世医家曾用之于丹药及其他石药中毒的预防和解救。
当然，六朝时期解救散症，并不止皇甫谧一家之法。如道弘道人著《解散对治方》，首创药物“相对”、“相动”理论，认为五石散中的石药分别与方中的草药相对，由于相对的药物可以相互发动，从而导致不同的散发症状。如：“钟乳对术，又对括萎，其治主肺，上通头胸，术动钟乳，胸寒短气；钟乳动术，头痛目疼。”（隋·巢元方《诸病源候论》卷六第32页人民卫生出版社影印本1955），这样，就把散发症状同药物、脏腑特异地联系起来，治疗时则从相应的脏腑入手，显然与皇甫谧“六反”、“七急”、“八不可”、“三无疑”很不相同。《解散对治方》的理论，虽被孙思邈收入《千金要方》卷二十四中，但在晋代却不为医家所推重，《小品方》即指出“对治新方”不可轻信，唯有皇甫谧的节度之法可从。（隋·巢元方《诸病源候论》卷六第33页人民卫生出版社影印本1955）
皇甫谧的服散节度方法的救治措施虽然被人们所接受，但其实际效果却大为可疑，即以他自己的评价，也不过“释朝夕之暴卒”而已，并不能“终蠲此疾，没齿无患”，所以服散发动，经久不已，医治无效，致残毙命者大有人在。
服散的动机、流行及衰落：不少人认为“五石散”只是一种房中药，这种观点带有很大的片面性，综合古代文献记载，加以深入分析，就会发现服散目的大致有三个方面，以主次为序，则是补虚、长寿、增强性功能。
皇甫谧的《寒食散论》是考察服散可以依据的最早文献，他说：“近世尚书何晏，耽声好色，始服此药，心加开朗，体力转强，京师翕然，侍以相授，历岁之困，皆不终朝而愈。”（隋·巢元方《诸病源候论》卷六第33页影印本北京：人民卫生出版社1955），十分明显，“寒食散”一开始就被用来补虚，也是以强壮剂行世的，后来则作为高级补养药用于强壮身体，统治百病。余嘉锡在罗列了50余条六朝服散事例之后指出：“当时士大夫翕然从之。宋尚（宋尚西晋医生，著《太一护命石寒食散》，已佚），更推广之以治一切之病，由是自西晋至南北朝，争相服饵，几成风俗，岂皆有劳伤之疾哉？以为护命散无病不治，且久服可以长生故也。”（余嘉锡《寒食散考》见《余嘉锡论学杂著》第210页第1版北京：中华书局1963），正如余氏所言，服“寒食散”的另一目的是延年益寿。秦承祖说：“夫寒食之药，故实制作之英华，群方之领袖，虽未能腾云飞骨，练筋易髓，至于辅生养寿，无所与让”。（《医心方》卷十九第452页，影印本北京：人民卫生出版社1955），《千金翼方》《医心方》等多认为，熊使弱者复壮的药物，当可延年，故而无病之人服“寒食散”多希图延年益寿。
孙思邈说：“有贪饵五石，以求房中之乐”（唐·孙思邈《备急千金要方》卷一第2页，影印本，北京：人民卫生出版社1982），由此可知，“寒食散”确曾被当作房中药。
魏晋道德观的转变，也是服散之风盛行的重要条件。曹魏正始年间，人们开始用理性的眼光审察和批判过去的一切，“名教”和“自然”的关系成为玄学家们的重要论题，王弼的“祟本息末论”，强调扶植人的朴素情感和自然本性，嵇康则更明确地提出“越名教而任自然”的主张。在玄学理论的影响下，人们开始强调人的真情实感、自然之性和个性，在一定程度上摆脱了名教的桎梏及名利的束缚，从旧道德观念的禁锢下得到了一定程度的解放。人们可因“散发”违命，也可以饮酒居丧。服散后的种种放荡行为，都不被视为违犯道德轨范而受到指责，这在两汉时代是不可想象的。
服散之风盛行约300年后开始衰落了，其根本原因则在于“寒食散”药性酷烈，“将息至难”，服散造成的一系列特殊病症引起了社会警觉。唐代服“五石散”者已不多见，人们多单服钟乳石、白石英、紫石英等强身延年，服石的历史呈现出一大转折。
