家族性高胆固醇血症是由于遗传因素导致LDL受体（LDL-R）缺陷，从而引起LDL代谢障碍。其症状表现为在幼儿期即可形成动脉粥样硬化，可早于10岁左右发生心肌梗塞。
由于该病是LDL-R基因突变引发的疾病，所以很难用前述的方法制作成功动物模型，而是通过育种学和遗传学的方法获得的。1974年渡边从日本白色种兔发现一只高脂血症的变种，经传代筛选于1979年获得成功。是现在唯一的LDL受体缺陷动物。这种兔被名命为“watanble heritablehyperlipidemic rabbit，WHHL”，WHHL的LDL受体先天性缺陷，从出生时表现为高胆固醇血症，幼龄时自发形成动脉硬化、心肌梗塞、黄色瘤，其症状与FH患者极其相似。因此，WHHL是作为脂质代谢、动脉硬化不可多得的模型，已被世界各地广泛应用于研究。直接购买WHHL种兔，进行饲养即可。
一、WHHL特征
脂质代谢异常是WHHL的主要特征。血液胆固醇大部分以低密度脂蛋白（LDL）为载体被转运，其中2/3的LDL与细胞膜的LDL受体结合被摄入细胞内，在细胞内被分解为氨基酸和游离胆固醇。游离胆固醇作为细胞膜的构成成份，或者作为胆汁酸、固醇类激素的前体物质而被利用。此外，当细胞内胆固醇过剩时可通过几方面调节，①经过再酯化（ACAT活化）贮存于细胞内；②胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶活性被抑制，胆固醇合成量减少；③LDL受体合成被抑制，从血中摄取LDL也受到抑制从而导致细胞内胆固醇含量下降。当细胞内胆固醇不足时，HMG-CoA还原酶活性被激活，胆固醇合成加速。同时，LDL受体合成加速，从血中摄取LDL的量也增加，细胞内胆固醇增加。正常细胞通过这种机制调节LDL代谢。
WHHL同FH患者一样，由于LDL受体缺陷，LDL受体途径受阴，使血脂在血液中堆积。WHHL的皮肤纤维母细胞、肝、肾上腺及其他器官细胞的LDL受体，结合血中LDL的能力仅为正常兔的5%。
表22-2 正常兔与WHHL血脂对照表
| 血中TC值（mg/dl） | 月 龄 | ||
| 正常兔 | WHHL | ||
| 总胆固醇 | 33±13 | 810±110 | 2～3 |
| 脂蛋白中胆固醇 | 4～5 6～7 |
||
| VLDL | 3.3±1.5 | 118±31 | 8～9 |
| IDL | 1.3±0.6 | 98±28 | 10～12 |
| LDL | 7.0±6.9 | 533±127 | 13～15 |
| HDL | 20.0±4.0 | 6±1 | 19～24 16～18 |
LDL受体由DNA基因转录为mRNA到合成蛋白质，必须在高尔基体结合糖链转变成成熟的受体被运至细胞表面。在WHHL，由于受体的前体运输到高尔基体的过程受阻，因此被运送到细胞表面的LDL受体很少，LDL进入细胞内的代谢量极少，导致LDL大量停滞于血液形成高LDL血症。从表22-1看，WHHL血中胆固醇浓度是正常兔的25倍以上，脂蛋白中的胆固醇，包括极低密度脂蛋白（VLDL）、中密度脂蛋白（IDL）和LDL也大大高于正常兔的浓度，特别是被称为动脉硬化的危险因子LDL是正常兔的70倍以上。另一方面，由于细胞内经受体途径摄取LDL不足，导致HMG-CoA还原酶的活化，细胞内胆固醇不断地生成。
二、大动脉，冠状动脉的病变
动脉粥样硬化是内膜纤维性增厚形成粥样斑块的病理改变。其形成机制是不明原因使内皮细胞损害，受损部位引起血小板的凝集，血小板、白细胞等释放的物质促使中膜平滑肌增殖，增殖的平滑肌细胞浸入内膜层；另一方面，过剩的脂蛋白等血浆成分侵入内皮细胞缺损部分，使平滑肌细胞或由单核细胞转化的巨噬细胞对这些物质进行吞噬后形成大量泡沫细胞，这种变化的反复作用导致粥样硬化的发生。WHHL的情况是LDL的大部分不能经受体途径在细胞内代谢，滞留于血，不断积蓄。LDL长期滞留血液间，由化学因素氧化成变性LDL，巨噬细胞摄取变性LDL而泡沫化。从新生兔开始，发生含平滑肌细胞的内膜增厚。肉眼即可观察断乳兔（生后约40天）的病理改变。表22-3所示，4月龄的发病率为100%，经组织学观察，含泡沫细胞的内膜出现增厚。成熟龄（7月龄）的大动脉内膜面约36%的面积发生病变。随着年龄增加病变面积扩大，在内膜深层可见粥样斑块形成，弹性纤维变得肥厚、膨胀、断裂、钙盐沉着等典型的粥样硬化特点。
冠状动脉由于粥样硬化引起狭窄，是导致心肌梗塞的重要原因。心肌坏死是由于缺血而发生的，原则上必须有75%以上的冠状动脉发生狭窄。1980年以前的WHHL系冠状动脉发病率6月龄约占15%，20月龄也仅是50%的低发生率。这样低发生率的动物模型难以为实验所利用，通过用遗传学、育种学的方法开发了好发冠状动脉疾患的种系。现在6月龄发生率是100%，75%以上狭窄病变从幼龄到13月龄就有发生（见表22-3）。因此，以前20月龄以上高龄才发生心肌梗塞，现在则从7～20月龄就有大部分发生。这种用育种学的方法能够扩大冠状动脉狭窄病变的现象，说明这种病变的进展与遗传有很大的关系。
三、其他的病变
WHHL的LDL受体缺陷引起高胆固醇血症，带来大动脉、冠状动脉、头颈头脉、肾动脉、胰腺动脉等等的粥样斑化。而LDL受体缺陷的人还会在胰腺引起类似慢性炎症的一系列变化。黄色瘤多发于关节部位与人高胆固醇血症患者相同。人高脂血症患者可见自然发生的股骨头坏死，以及听力障碍等症状，在WHHL中也有类似的病理改变。
表22-3 WHHL模型大动脉、冠状动脉病变进展
| 月龄 | 大 动脉 | 月龄 | 大 动脉 | ||
| 发生率 | 病复面积* | 发生率 | 病复面积* | ||
| 20日～3 | 87% | 3.3±0.9% | 2～3 | 83% | 44.7±9.9% |
| 49日～5 | 100% | 17.1±2.9% | 4～5 | 90% | 49.8±8.1% |
| 6～7 | 100% | 29.7±2.2% | 6～7 | 100% | 55.4±5.5% |
| 8～9 | 100% | 35.8±3.2% | 8～9 | 100% | 63.8±4.3% |
| 10～12 | 100% | 46.5±2.8% | 10～12 | 100% | 65.9±4.4% |
| 13～15 | 100% | 59.8±3.0% | 13～15 | 100% | 82.8±3.2% |
| 16～18 | 100% | 54.5±3.4% | 16～18 | 100% | 79.8±2.7% |
| 19～24 | 100% | 71.9±4.6% | 19～24 | 100% | 83.8±2.9% |
*：以大动脉或冠状动脉内膜面积为100%。
四、与人病态异同的应用研究
WHHL的高胆固醇血症，动脉硬化，黄色瘤等症状同FH患者症状十分相似。一个较大的差异点是在WHHL高胆固醇血症并发高甘油三酯血症，WHHL的异种杂交体没有发生高胆固醇血症。前者可能是人与兔种系差异，后者则是生活环境的不同所引起的。
WHHL常用于脂质代谢、脂蛋白的相关研究和动脉硬化、心肌梗塞成因和进展机制的研究，降脂药、抗动脉硬化剂的开发研究等，以及涉及相关方面的研究WHHL是不可多得地动物模型，被广泛利用并取得了巨大的成果。
