五、肝癌的生化机制

㈠某些致癌物质与肝癌发生的关系

⒈乙酰氨基芴（AAF）AAF在肝内经生物转化后被活化成硫酸AAF，与蛋白质分子中的蛋氨酸残基及核酸分子中的鸟嘌呤碱基结合，引起生物高分子的结构与功能的异常。它与DNA结合，使细胞内调控蛋白的合成不足，细菌失去控制，但DNA复制不受影响，从而引起癌变。

⒉黄曲霉毒素 黄曲霉毒素B₁被摄入体内后，在肝细菌微粒体混合功能氧化酶催化下转化成环氧化黄曲霉毒素B₁，它可与DNA、RNA结合而致癌。

⒊二甲基氨基偶氨苯（DAB，奶油黄）可引起大鼠实验性肝癌。DAB在肝细胞混合功能氧化酶作用下N-脱羟化，再在硫酸转移酶作用下形成N-SO₃-O-甲基氨基偶氮苯。后者再与核酸的鸟嘌呤碱基结合而引起癌变。

㈡肝癌时的代谢变化

⒈蛋白质及氨基酸代谢的变化癌组织中蛋白质合成旺盛，宿主其他组织蛋白质的分解增强。肝癌时，肝癌组织中与氨基酸分解代谢有关的酶（如色氨酸吡咯酶、酪氨酸转氨酶、苏氨酸脱水酶、苯丙氨酸转氨酸及组氨酸酶等）活性显著降低，表明癌组织中氨基酸分解代谢减弱，可使氨基酸重新用于蛋白质的合成，此现象可能与癌组织的生长有关。另外，与氨基酸转运有关的γ-谷氨酰转肽酶活性在肝癌组织中显著增高。

在肝癌组织中与尿素合成有关的肝组织特异酶－鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OCT）、氨甲酰磷酸合成酶I（CPSI）、精氨酸酶等的活性降低；与核酸合成有关的天冬氨酸氨甲酰基转移酶（ATC），与细胞增殖及多巴胺合成有关的鸟氨酸脱羧酶（ODC）的活性则增高。在肝癌组织中支链氨基酸转氨酶的活性亦增高，这可能与供能有关。肝癌组织中白蛋白的合成降低。上述事实表明；在肝癌细胞中与增殖有关的酶活性增高，与肝细胞特异性功能有关的酶活性降低。肝癌组织还大量合成甲胎蛋白，呈现肿瘤组织的反分化特征。

⒉肝癌时糖代谢的变化肝癌组织中与糖代谢有关的酶活性呈下述变化：①糖异生关键酶（磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、果糖-1，6-二磷酸酶、葡萄糖-6-磷酸酶等）活性降低，癌瘤恶性程度越高，这些酶活性越低；②糖酵解酶系（已糖激酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶等）活性增高，癌瘤恶性程度越高，这些酶的活性越高；③同工酶谱的变化呈现胚胎化，能被调节的高Km型同工酶（已糖激酶Ⅰ-Ⅲ型等）的活性上升。肝癌组织中同工酶谱的变化可使ATP失去对糖酵解的调节作用，这可能是癌细胞失去巴斯德效应的原因之一。肝癌时糖代谢变化的主要特点是：糖的有氧氧化降低（正常肝有氧氧化占99％，酵解占1％，肝癌时酵解可占50％），糖酵解增加，糖异生减少，磷酸戊糖途径的代谢增强（表10-17）。

⒊肝癌时的脂类代谢在肝癌细胞中可发现磷脂的减少和甘油三酯的增加。在脂质组成中非脂肪酸增加，构成脂质的脂肪酸中出现C20：4的减少和C18：1的增加。在人的肝癌组织中能检查出非生理性的不饱和脂肪酸，其中最多见的是C20：39。此种不饱和脂肪酸只在血中AFP阳性的肝癌者中出现。

⒋其他据报道：大鼠原发性肝癌、移植性肝癌、癌前期等的肝细胞和正常肝细胞的Na⁺、K⁺-ATP酶活性的测定结果是：原发性肝癌和移植性肝癌细胞中该酶的活性都显著高于正常肝细胞，癌前期肝细胞的Na⁺、K⁺-ATP酶活性则高于正常肝细胞而低于癌细胞，提示了肝细胞癌变过程中钠泵活性的变化规律。肝癌细胞cAMP合成能力大为降低，肝癌组织中腺苷酸环化酶活性明显低于正常肝组织。

表10-17　正常肝与肝癌组织糖代谢有关酶活性的比较

㈢肝细胞癌变原理

关于细胞癌变的原理除了前述化学致癌物对于细胞的DNA的损伤之外，近10余年来随着癌基因与抑癌基因（抗癌基因）研究的进展，人们更加注重肝癌的分子生物学的研究，细胞内本来存在的原癌基因在物理、化学、生物性的致癌因素作用下被激活，通过点突变、基因易位、基因扩增等机制激活后而呈现过度表达，导致更多的癌基因产物（癌蛋白）的产生，造成细胞内基因表达调控的失常，最终导致细胞癌变。在这一癌变过程中不仅有原癌基因的变化，同时伴有抑癌基因的缺失或失活，并且癌变还是多阶段一步步地发生，这即多阶段癌变学说。所谓多阶段癌变学说即是说机体的癌变过程是长期多阶段地发生的，正常细胞在癌基因，抑癌基因等的异常的积累过程中，逐渐地离开了正常的细胞增殖控制机制的轨道，分阶段地向癌细胞转化，且恶性程度逐步增加。

近年来，关于肝炎（乙型及丙型）与肝癌的关系日益受到重视。乙型肝炎病毒（HBV）与肝癌的发生关系已基本阐明，HBV基因组中的X基因与肝癌有密切关系，用转基因小鼠实验证明此X基因可诱发肝癌的发生。X基因编码的X蛋白使肝细胞的DNA合成提高到发癌的准备状态，在多阶段癌变过程中起到促进作用。X蛋白具有促进DNA合成的作用，在肝细胞癌变过程中，X基因的高水平的持续性的表达是必要的，由于癌变过程中往往几种癌基因同时表达，因此人们都强调肝细胞癌的发生可能是多种癌基因协同作用的结果。如N-ras表达异常可导致跨膜信号传递的改变，进而启动了ets-2、C-myc、P53等核内表达产物异常，使细胞分裂增加，细胞处于活跃增殖状态。IGF-Ⅱ和fms表达增强可通过“自分泌”作用使细胞处于不断生长状态，多种因素综合作用最终导致细胞增殖失控而形成肝细胞癌，关于肝细胞癌的多阶段癌变学说如图10-4所示。

丙型肝炎病毒与肝癌的发生亦有密切的关系。丙型肝炎感染后20年左右导致肝硬化，　30年左右发展成肝癌，在日本肝癌有15％与乙型肝炎有关，有80％与丙型肝炎有关。本室用PCR技术检测肝细胞癌中乙型、丙型肝炎病毒核酸的结果，表明HBV-DNA阳性率为69.5％，HCV-RNA阳性率为30.4％，在我国丙型肝炎与肝细胞癌的关系亦正在日益受到重视。

图10-4　肝细胞癌的多阶段癌变学说