各种遗传病的基因异常是不同的，同一遗传病也可以有不同的基因异常，但这些异常大体可分为基因缺失和突变两大类型。后者包括单个碱基置换、微小缺失或插入。近年来不发现一些遗传病是由于基因内的三核苷酸重复顺序增加引起的，根据对基因异常类型的了解，可以采用不同的诊断方法（表13－2）。如基因缺失可用基因探针杂交，PCR扩增直接检测；点突变可用等位基因特异的ASO探针、SSCP等直接检查。一般无需对家系成员进行分析。但条件是必需知道基因异常的性质，并肯定该异常与疾病之间的关系。然而，由于许多疾病的遗传异质性，以及多数遗传的基因异常尚属未知，目前能直接诊断的病种虽日益增多，但仍然是比较有限的。
表13－2 遗传的基因诊断方法
| 基因异常 | 方法 | 探针、引物或限制酶 |
| 基因缺失 | 基因组DNA印迹杂交 PCR扩增 |
缺失基因的探针 引物包括缺失或在缺失部位内 |
| 点突变 | RFLP分析 ASO杂交 PCR产物的多态性分析 （RFLP、SSCP、DGGE） |
突变导致其切点消失的限制酶 正常和异常的ASO探针 引物包括突变部位 |
| 基因已知但异常不明 | 基因内或旁侧序列多态性（RFLP、AMP－FLP，SSCP）连锁分析 | 基因内或旁侧序列探针或引物 |
| 基因未知 | 与疾病连锁的多态性，如SSCP、AMP－FLP连锁分析，RFLP位点单体型连锁分析 | 与疾病连锁的多态位点探针或引物 |
许多遗传病的基因尚未分离克隆，或基因异常尚不清楚，因此还不能根据突变的性质进行诊断。但如果通过家系分析能证明某一DNA标记（无论是等位基因还是多态性位点或片段）与致病基因连锁，则凡带有该标记的成员都可能带有致病基因，从而可作出间接的连锁分析诊断。
应用连锁分析诊断时应注意如下几个问题：①基因与DNA标记之间可能发生重组。因此连锁分析的准确性取决于DNA与致病基因连锁的紧密程度，连锁愈紧密，可靠性愈高，故应采用尽量靠近致病基因，即连锁紧密的标记，或采用多个遗传标记以尽可能排除重组。由于可能存在重组，连锁分析不能完全确定致病基因是否存在，而是指出存在可能性或概率的大小。如果标记距基因有5cM，即重组率为5％，则作出诊断时尚有5％误差的可能，即只有95％的把握作出肯定或否定的结论。②选用的遗传标记在人群中的杂合度。如果标记的杂合度在人群中很低，即多数个体为纯合子，则这种标记用处不大。因为如家系中关键成员不能提供致病基因在哪一条染色体上的信息，常使连锁分析无法进行，因此需选用人群中杂合度高的标记。③在连锁分析时，有时只分析一个多态位点还不能把某一家系中带有致病基因的染色体与正常染色体区分开来。这通常是由于关键成员如待诊者的父母是纯合子，不能提供必要的信息，这时可同时分析更多的多态位点，即作单倍型（haplotype）分析。单倍型是指一条染色体上两个或两个以上多态位点的状态的组合。两条染色体多个位点上都纯合的概率毕竟是很小的，因此单倍型有助于区分两条常染色体，并追踪致病基因的分离情况。
