降压药或可增加新发糖尿病 该病预后目前尚未明确
编者按
高血压病在我国的发病趋势具有“三高三低”的特点，即患病率、致残率、死亡率高，而知晓率、服药率、控制率低。因此，如何有效控制血压已成为医学界普遍关注的热点之一。虽然在这一领域有很多新的治疗指导意见，大规模的临床试验也提供了许多成熟的治疗方案，但是很多临床医生在用药时仍然存在一些误区，值得我们注意。本版选登的以下两篇文章，一篇是临床医生对国际上最新的研究数据的总结，另一篇是临床药师从查房中遇到的一些临床问题，总结出的常见药物使用不合理的几大误区，供大家参考，以共同促进抗高血压药物的合理使用，确保患者用药安全、有效。
苏海
高血压与糖尿病之间有非常密切的关联。有10%～20%的高血压患者会合并糖尿病；糖尿病患者合并高血压者可达50%，70岁以上者高达60%，糖尿病合并肾脏损害时几乎100%的患者有高血压；新诊断的糖尿病患者中有一半并发高血压。目前认为，高血压病与糖尿病具有共同的发病基础，从而导致两种疾病发生出现群集现象。
新发糖尿病（NOD）是指原来没有糖尿病的患者，在某些疾病的治疗观察期间发生糖尿病的现象。有资料提示，每10秒钟全球就有两人被诊断为NOD。美国1995~1997年普通人群的NOD的发病率为0.48%，2005~2007年为0.91%，而高血压患者NOD的发病率明显高于普通人群，年发病率为1.9%~4.0%。
某些降压药会使NOD风险增加
现在常用的五类降压药物均能减少高血压患者的心血管病死亡率和其他相关事件，但对NOD的影响则不然，有的药物会减少NOD的发生，而有的药物则可能会增加NOD的发生。
有研究表明，与安慰剂比较，肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂——血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）可以减少NOD，而噻嗪类利尿剂和β受体阻滞剂则能增加NOD；钙拮抗剂(CCB)减少NOD的作用不明显。
降压药的联合应用越来越普遍，药物联合使用导致NOD的现象日益得到重视。一项大型研究表明，氨氯地平+培哚普利可降低NOD34%，而阿替洛尔+噻嗪类会增加NOD25%。另有研究分析群多普利和维拉帕米合用，以及氯沙坦和氢氯噻嗪合用治疗52周后对NOD的影响，发现后一种联合组，在头12周时的NOD发病率增高3倍；两组1年NOD的发病率的差别也接近3倍。
选择降压药物要考虑避免NOD
对于高血压合并糖尿病患者的治疗，美国糖尿病协会2009年建议：糖尿病合并高血压时，ACEI和ARB作为首选药物，如不能耐受则改用其他药物；第二步为利尿剂；第三步为CCB；第四步为β受体阻滞剂。如血压尚未达标需联合用药，联合用药的选择亦可遵循上述原则。
在该建议中，利尿剂在已有糖尿病患者的血压控制中仍有较高地位。有研究表明，氯噻酮治疗组原有糖尿病者的心血管事件死亡率低于安慰剂组，表明噻嗪类能改善已有糖尿病和NOD患者的预后。
对于没有糖尿病、但属于糖尿病高危的高血压患者，为预防NOD，也可参考上述原则。此时CCB和利尿剂的顺序是否需要变动，值得研究。
早在上世纪50年代就发现，低血钾会增加糖耐受不良的发生率，噻嗪类利尿剂促NOD的机理普遍与低血钾有关，因此对使用噻嗪类药物者，应将血钾控制在4.0毫摩尔/升的水平，以预防发生NOD。
补钾和合用保钾利尿剂能预防低血钾。一项荟萃23项研究结果显示，每天补充80毫克当量的钾，能使服用噻嗪类患者的糖耐量和胰岛β细胞对血糖的敏感性正常。研究表明，低剂量氢氯噻嗪（12.5~25毫克/天）比50毫克/天更少引起低血钾。但是单一低剂量利尿剂的降压效果受到一些专家的质疑，而大剂量使用可能增加猝死的发生率，50毫克/天时会增加70%，100毫克/天则增加3倍，因此提出噻嗪类利尿剂不宜单独使用，宜联合用药。由于老年人收缩期高血压项目(SHEP研究)发现氯噻酮导致NOD的作用主要在用药的第一年，因此在这段时间内应当密切观察。
在降压药物联用方面，目前认为噻嗪类与ACEI或ARB联合应用可抵消噻嗪类导致的低血钾。CCB本身对血钾的影响目前不清楚。缬沙坦抗高血压长期应用评价试验（Value试验）以氨氯地平和缬沙坦为基础药物，双氢克尿噻为第一补充药物。结果表明，缬沙坦组低血钾发生率为3.5%，氨氯地平组为6.2%；NOD分别为13.1%和16.4%。因此认为，噻嗪类与CCB联合可能导致低血钾，增加NOD，因为CCB可以激活RAS，本身也能导致低血钾。由于噻嗪类与β受体阻滞剂都会增加NOD，因此两者不宜联合，尤其是对代谢综合征患者等高发糖尿病风险的人。
虽然噻嗪类与ACEI或ARB联合方案依然常用，但是有研究证明，氨氯地平+贝那普利组收缩压低于氢氯噻嗪+贝那普利组，而且首要终点事件也较前者下降达20%。提示抗RAS+CCB联合的预后优于抗RAS+利尿剂联合。
对NOD的预后尚无一致结论
目前对高血压治疗引起的NOD长期预后尚无一致的认识。在涉及NOD大型临床试验中，有的研究表明NOD患者的危险性没有上升；有的显示低于原有糖尿病者，但高于未出现糖尿病者。研究发现，氯噻酮组心血管病（CV）死亡率比安慰剂组更低；氯噻酮组NOD者CV死亡率低于安慰剂组NOD者和原有糖尿病者。表明原有糖尿病者死亡率最高，其次为NOD；利尿剂治疗组中的NOD者死亡率并无明显增加。另一项研究得出以下结果：用药两年后，噻嗪类组的空腹血糖升高最为明显，氨氯地平组和赖诺普利组次之；血糖变化与其后冠心病、终末期肾病、卒中、总死亡率发生无明确相关；噻嗪类组心脑肾等临床事件并没有明显增加。
还有一项研究对795例服用噻嗪类、ACEI、α1受体阻滞剂、β受体阻滞剂的患者随访1~16年（中值为6年），其中6.5%的是2型糖尿病患者，非糖尿病患者（743人）中有5.8%在跟踪中新发2型糖尿病。结果表明，与没有发生糖尿病的患者相比，NOD组左室肥厚发生比例更高，心血管疾病的发生率高，接近糖尿病。
为何不同研究之间NOD的预后不一？对此有多种解释，其中一点在于临床试验的观察时间较短，而心血管事件的发生需要较长的观察时间。持相反意见者认为，“自发的”糖尿病本身存在多种内在的代谢异常，而“诱发的”糖尿病患者心血管病的危险因素相对较少，因此心血管病事件发生要少，得出明确的结论还有待进一步研究。甚至有学者认为将潜在的糖尿病患者早期诱发出来，使他们从亚临床型变成临床型，并能得到及时合理的治疗，其实对患者更为有利。
（作者单位：南昌大学第二附属医院）
