摘要:来氟米特是一种用于治疗多种免疫性疾病的药物，具有独特的作用机制，国内外多用于类风湿关节炎的治疗。近年来该药已开始应用于免疫性皮肤病的治疗，其中包括银屑病、结缔组织疾病(红斑狼疮、Sjögren综合征)等。为此，文中对来氟米特的理化性质、药代动力学、药理机制及其在免疫性皮肤病中的应用综述如下。
来氟米特(leflunomide)属异?唑类衍生物，是一种新型的抗炎及免疫调节药物。已被美国食品与药品管理局批准用于治疗类风湿关节炎。近年来，由于考虑到其具有良好的抗增殖及抗炎作用且副作用小，已逐渐引起皮肤科学界的关注，现对该药的理化性质、药理机制及其在皮肤免疫性疾病中的应用作一简要的综述。
一、理化性质
来氟米特是异?唑类化合物，化学名为α，α，α-三氟-5-甲基异?唑-Ｎ-酰基-对甲苯胺，分子式为Ｃ12Ｈ9Ｆ3Ｎ2Ｏ2，相对分子量为270.2。室温下呈白色结晶，熔点166℃～167℃，几乎不溶于水，易溶于无水乙醇，其水溶液的稳定性易受ｐＨ影响。在碱性条件下可开环形成代谢物Ａ771726。
二、药代动力学及药理机制
(一)药代动力学：来氟米特半衰期为8.79±0.77ｄ，口服吸收后在肠壁和肝脏内通过打开异唑环迅速转化为活性代谢物Ａ771726，通过Ａ771726在体内发挥主要的药理作用，而其在人体内的t1/2长达15～18ｄ。Ａ771726主要分布在肝、肾和皮肤组织内，脑组织中含量低，在体内广泛和血浆蛋白结合(99.3%)，Ａ771726在体内进一步代谢，43%经肾从尿中排泄，48%经胆汁从粪便排泄，在两个代谢途径中，最初96ｈ主要是从肾脏排泄，以后粪便排泄占主导地位。
(二)药理机制：
1.抑制嘧啶的开始合成途径：来氟米特在体内转化成活性代谢物Ａ771726，后者抑制嘧啶开始合成途径中的关键酶二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)。正常淋巴细胞可以通过旁路途径合成嘧啶核苷酸，激活的淋巴细胞所需的嘧啶比正常细胞高得多，只能通过开始合成途径满足其分裂增殖的需求，是来氟米特作用的主要靶细胞。因此，可以认为来氟米特是一种免疫调节剂而非免疫抑制剂。嘧啶的产生受到抑制，使肿瘤抑制蛋白ｐ53增加，活化的ｐ53可调节p21WAF-1的转录，抑制周期依赖激酶(cyclindependent-kinase，Cdk)的活性，防止成视网膜细胞瘤蛋白Rb(retinoblastomaprotein，Rb)的高磷酸化合物失活。Rb是转录因子Ｅ2Ｆ的负调节剂，而Ｅ2Ｆ是Ｓ期特异性基因表达所必须的因子，从而影响ＤＮＡ和ＲＮＡ的合成，使细胞休眠在Ｇ1/Ｓ期交界处或Ｓ期。
2.抑制酪氨酸激酶的活性：蛋白酪氨酸激酶在一些生长因子受体中存在，在信号传导途径的不同步骤中发挥重要作用。在JurkatT细胞中，Ａ771726抑制Ｔ细胞受体相关的p59fyn和ｐ56lck的酪氨酸激酶活性，及Ｔ细胞受体ζ链和抗-ＣＤ3单克隆抗体诱导的磷脂酶Crl的酪氨酸磷酸化作用。
3.抑制核因子-κＢ(ＮＦ-κＢ)的活化和基因表达：ＮＦ-κＢ是一种ＤＮＡ结合蛋白。它调控许多重要的细胞因子、粘附分子和趋化因子基因的表达。ＩκＢ是ＮＦ-κＢ的抑制性蛋白，ＮＦ-κＢ与ＩκＢ结合时无活性，当两者解离后ＮＦ-κＢ可激活靶基因的转录。Manna等指出：来氟米特能阻断ＮＦ-κＢ的活化，其主要原因是它能减少ＩκＢ的磷酸化降解。
来氟米特还能抑制抗体的产生和分泌。Siemasko等指出，在脂多糖刺激的小鼠Ｂ细胞中，
来氟米特可抑制JAK3和STAT6蛋白的酪氨酸磷酸化作用，从而阻滞IgG1的生成。
三、来氟米特在皮肤科的应用
(一)银屑病的治疗：银屑病的发病机理不清，可能是一种由诸多因素促发的免疫异常性疾病，通过相关因子的分泌，Ｔ细胞被激活，诱导表皮角质形成细胞(ＫＣ)过度增殖及炎症的发生。
在多种动物实验模型中，来氟米特的生理活性代谢物Ａ771726表现出体外抗增殖及抗炎作用。Mirmohammadasadegh等研究了Ａ771726对于体外培养的上皮细胞的生长及相关基因表达的作用。结果表明：Ａ771726能够抑制上皮细胞的ＤＮＡ的合成，抑制细胞增殖。表皮生长因子受体在上皮细胞生长及维持上皮细胞增生与分化之间平衡的精细调节过程中起到关键性作用，而Ａ771726可以通过抑制ＥＧＦ受体自主磷酸化过程及酪氨酸激酶的活性抑制细胞生长。p53基因作为一个细胞周期的负性调节因子，在ｍＲＮＡ水平及蛋白质水平上被药物诱导上调。另外，促炎细胞因子白介素-8Ａ型受体(IL-8-RA)在ｍＲＮＡ表达减少，而与之相对应的是抗炎细胞因子白介素-10受体(IL-10-R)ｍRNA表达上升，这些都提示Ａ771726通过调节上皮细胞的基因表达发挥其抗炎作用。最近，Reich等学者选用来氟米特对重症关节型银屑病患者进行了治疗，方法为第1～3天，服用药物最大剂量100mg/d，随后改为20mg/d，疾病活动程度在基线和治疗3个月后进行评估，结果发现在治疗3个月后，疾病程度明显好转，皮损关节症状明显改善，监测血液学检查和肝功能无明显变化。
(二)结缔组织疾病的治疗：
1.红斑狼疮与来氟米特：多年来，红斑狼疮在治疗方面一直缺乏新的发展，为了减少皮质类固醇的用量及其副作用，有人用来氟米特治疗了一些严重的系统性红斑狼疮并取得了良好的疗效。动物实验表明：来氟米特对MRL/lpr小鼠自发系统性红斑狼疮具有缓解作用，对抗ds-DNA抗体的产生有较强的抑制作用，能缓解并发的淋巴结肿大，明显减轻肾小球肾炎的病理表现，减少IgG免疫复合物在肾小球内的沉积。2000年Petera等曾用来氟米特治疗了11例中度活动程度的门诊系统性红斑狼疮患者，结果显示治疗后抗ds-DNA抗体、C3，C4和尿蛋白均明显好转。
2.Sjögren综合征(SS)：本病是一种以泪腺和唾液腺的淋巴细胞浸润伴有干燥性角膜结膜炎及口腔干燥为主要临床表现的免疫反应介导的慢性炎症性疾病。继发性ＳＳ常伴有类风湿关节炎、系统性红斑狼疮或系统性硬皮病等结缔组织疾病。对该病的治疗以往多以对症处理(如人工泪液及唾液)为主，并常合并使用皮质类固醇，但疗效均欠佳。最近的一些研究显示，来氟米特已作为一种新的免疫调节剂用于该病的治疗，治疗后患者眼的干燥及疼痛症状减轻，唾液分泌量增加，血沉及IgG水平下降。
(三)其他疾病的治疗：大疱性类天疱疮是一种获得性自身免疫性皮肤病，基膜带有免疫球蛋白和补体沉积，多数患者血清中有抗表皮基膜带自身抗体。Wegener肉芽肿特点为上、下呼吸道坏死性肉芽肿、泛发性血管炎及局灶坏死性肾小球肾炎，此两种疾病的药物治疗过去多数依赖皮质类固醇及免疫抑制剂，来氟米特为这两种疾病提供了一种新的治疗方法，在来氟米特对Wegener肉芽肿的治疗中发现，患者病情明显缓解，抗胞浆型-抗中性粒细胞胞浆抗体(c-ANCA)滴度下降。Takayasu动脉炎又名无脉病，常伴毛发脱落、皮肤及肌肉的萎缩，除了手术治疗以外，糖皮质类固醇及甲氨蝶呤是常用治疗方案，有文献报道曾有医师采用来氟米特治疗该病并取得良好的疗效。另外，在犬的动物模型研究中发现来氟米特对皮肤及系统的组织细胞增生症的治疗均有效。在另一些动物研究中发现，来氟米特还能减少IgE的分泌，抑制即发型皮肤超敏反应，抑制白三烯Ｂ4的产生和活性，这些将为今后其它皮肤病的治疗提供一些理论依据。
四、来氟米特的副作用
国外临床试验报道的主要不良反应有：乏力、头晕、胃肠道反应(厌食、恶心、呕吐、腹泻)、过敏反应(皮肤瘙痒及皮疹)、可逆性脱发、一过性转氨酶升高和白细胞下降、体重减轻等，一般为轻度和中度，大部分在用药过程中恢复正常，部分患者在疗程结束后恢复。与环磷酰胺、环孢素Ａ等免疫抑制剂相比，来氟米特的不良反应相对较少，且严重不良反应
少，一般不出现肺纤维化。
五、展望
来氟米特作为一种新型的抗炎及免疫调节剂，为临床医生提供了一种治疗自身免疫性疾病的新方法。目前，该药已广泛用于类风湿关节炎的临床治疗。在皮肤科的应用，如银屑病还属于初步研究阶段。为了更好的评估其疗效范围及安全性，需进一步开展更大规模的临床试验。来氟米特有望成为新一代治疗皮肤自身免疫性疾病有效的非激素类免疫调节剂。
参考文献从略
