重视辅助检查 加强产前诊断
——北大一院熊晖博士谈肾上腺脑白质营养不良
2003年09月18日
日前，北京大学第一医院儿科熊晖博士在第9届国际暨第7届亚洲及大洋洲小儿神经联合大会上，就该科1997年与美国KennedyKrieger研究所合作诊断、随访的29例ALD（肾上腺脑白质营养不良）病例，进行了学术交流，认为由于迄今对ALD尚无有效的治疗方法，故应加强产前诊断（注：有关此次大会的详细报道，请阅本报今日8版）。
ALD临床表现多种多样
ALD为X连锁隐性神经遗传病，其患病率为1/50000，典型者临床表现为进行性精神运动障碍，视力和/或听力下降，肾上腺皮质功能低下。该病影响小儿智力正常发育。ALD临床分为七个类型：儿童脑型；青春型脑型；成人脑型；肾上腺脊髓神经病型；Addison病型；症状前型；无症状型。其中以儿童脑型表现最为严重，患者10岁前起病，3－4岁以后出现注意力不集中，记忆力、学习成绩下降，行为异常，视力和/或听力下降，走路不稳，写字困难，逐步进展可出现构音障碍，吞咽困难，强哭强笑，肌张力增高，最终完全瘫痪，失明或耳聋，可有惊厥，甚至出现惊厥持续状态，有的可维持植物人状态数年，有的出现呼吸节律改变、脑疝、感染等而死亡。
熊晖博士介绍了他们在对29例ALD病例进行综合分析后得出的结果，认为ALD临床表现多种多样，同一家系中可有不同临床表现，成人又可表现出多种多样的变异型，年龄越大，越偏离典型的临床表现，有的患者因此被误诊为精神病、癫痫等。他们对ALD研究后发现有三点与国外报道不一致：1.在ALD病例中，儿童/青春期脑型所占的比例为80％，与国外统计的53％相差较大，这可能与前来就诊的绝大多数患者是儿童有关。2.患者家系中未发现杂合子女性出现症状，而国外曾有发现，这还有待进一步积累随访资料。3.患者中很少见到有癫痫发作，与国外报道癫痫为ALD患儿常见的首发症状之一相左，这是否是因为中国ALD患者基因型、表型与国外不一致，还有待进一步探讨。
辅助检查很重要
熊晖博士重点介绍了辅助检查在诊断ALD的重要性。他提到了极长链脂肪酸（VL-CFA）与基因型、表型的关系时说，异常增多的VLCFA可以沉积在中枢神经系统的白质、周围神经、肾上腺、血浆、红细胞、白细胞以及羊水细胞和绒毛膜细胞中，因此可行产前诊断。VLCFA检测可以准确发现和诊断ALD患者（包括无症状者），使遗传咨询得以及时进行，而且进一步可鉴定致病基因携带者，对产前诊断及治疗效果的评价也有重要意义。他们对3位ALD患者的再次怀孕的母亲进行产前VL-CFA测定，证实为正常后生出2例女孩，1例男孩，现均正常。
在影像学检查方面，熊晖博士认为，ALD的CT表现为有增强效应的低密度灶，可有钙化点。MRI异常较CT出现早，表现为大脑白质、胼胝体、皮质脊髓束、视束等部位两侧对称的长T1长T2信号，无占位效应。静脉增强造影检查病变边缘强化，反映病灶属活动期，局部有炎症和血脑屏障破坏，晚期病灶呈长T1长T2信号而不强化，也可见脊髓萎缩或脑干和小脑受损。MRS（氢质子磁共振光谱分析）显示在疾病早期脑白质内NAA（N－乙酰天门冬氨酸）和磷酸肌酐含量降低，胆碱和乳酸升高；晚期则所有的代谢产物均降低，以上变化可先于MRI的异常，但无特异性，可作为参考。
治疗效果尚不满意
在提到该病的治疗时，熊晖博士指出，激素替代治疗对ALD患者肾上腺皮质功能不全有效，但不能改善患者神经系统症状。服用Lorenzo油（为三油酸甘油酯和三芥酸甘油酯的4?1混合物。此药在我国未有销售）结合饮食限制，临床效果也不理想。骨髓移植可以重建酶活性，改善临床症状，心理测试结果表明它能持久提高患者认知功能。它主要适用于早期脑型患儿，并需要HLA相容性的供体。由于骨髓移植本身有一定的病死率，且价格昂贵，在我国尚未开展。随着骨髓移植技术的提高和无症状ALD的早期检出，骨髓移植可望有很大的治疗前途。为确保骨髓移植的时机，对患者每6～12个月应定期进行神经精神方面检查并复查MRI。目前国外正在开展造血干细胞移植，移植细胞来源于骨髓或脐血，其效果尚有待验证。基因治疗也正在研究之中。另外对症治疗也很重要，如功能锻炼、调节肌张力和支持延髓功能，鼻饲喂养加强营养，止惊等。
应加强遗传咨询和产前诊断
熊晖博士特别提到应加强遗传咨询和产前诊断的重要性。他通过病例随访中发现，去医院就诊诊断的病例少于通过家系调查所得的病例数，因此应重视病例及家系的临床、影像学及生化检查的随访工作。ALD患者的母亲若再次妊娠，应该在孕4－5月时进行产前诊断（检测性别及羊水细胞的VLCFA）。对疑似本病的患儿，除详细询问家族史，检查24小时尿17－羟17－酮以外，应及时转诊至有条件的医院，进行脑MRI检查和VLCFA检测。如遇肾上腺皮质功能减退的男性患者，应想到本病。对小于10岁的无症状型患者还需随访。在目前没有有效治疗的情况下，遗传咨询更为重要。他认为如能在产前即得出诊断，那么就可及时终止妊娠，减少家庭和社会的负担。(刊发日期2002.10.19)
