——解读肾癌NCCN指南2009年第一版
郭军
美国国家综合癌症网（NCCN）不久前发布了肾癌治疗指南2009年第1版。该指南与2008年第1版指南有不少变化，如在分期检查中，增加了“如临床提示，可针吸活检”；“移行细胞癌”已被明确为“尿路上皮癌”；晚期肾癌透明细胞为主型的一线治疗中，增加了“对于某些患者(除外高危患者)推荐CCI-779”（2B类证据）；晚期肾癌透明细胞为主型的一线治疗中，贝伐单抗+干扰素由2A类证据改为1类证据；晚期肾癌透明细胞为主型的二线治疗中，低剂量白介素-2（IL-2）+干扰素由2B类证据改为3类证据等。本文主要介绍其药物治疗方面的最新进展。
靶向治疗已成为转移性肾癌主要一二线治疗
过去，转移性肾癌的治疗限于细胞因子治疗或新药临床试验。在过去15年间，有多个针对转移、复发或无法切除的透明细胞癌患者的IL-2与干扰素不同剂量不同形式联合的临床试验。这些研究显示高剂量IL-2的有效率高于低剂量。因此，该指南推荐，体能状况好，特别是瘤负荷小或主要是肺转移的患者，可以采用高剂量IL-2治疗。
该指南提出，尽管过去15年间，细胞因子一度是晚期肾癌的标准治疗，但如今靶向治疗已成为主要的一二线治疗。美国食品药品管理局（FDA）已审批了三种治疗转移性肾癌的靶向药物：舒尼替尼、索拉芬尼和西罗莫司脂化物（CCI-779）。近期贝伐单抗也通过了审批。
舒尼替尼是多靶点激酶抑制剂。一项多国多中心的III期临床试验证实了舒尼替尼一线治疗转移性肾癌的疗效。该试验入组750例转移性透明细胞癌患者（既往未接受过全身治疗，体能状况好，有可测量病灶），随机接受舒尼替尼或α干扰素（各375例）治疗。第一研究终点为无疾病进展时间(PFS)，第二研究终点为有效率、总生存期（OS）和安全性。结果舒尼替尼组和干扰素组的中位PFS分别为11个月和5个月，客观有效率分别为31%和6%。2008年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中更新了该研究的总生存情况，指出舒尼替尼明显延长了OS（26.4个月比21.81个月）。因此该指南推荐其为1类证据一线治疗复发或无法切除的IV期肾癌（透明细胞为主型），对于非透明细胞为主型推荐为2A类证据。
索拉芬尼也是一种小分子的多靶点抑制剂。一项II期临床研究评价了索拉芬尼与干扰素比较作为一线治疗转移性肾癌（透明细胞为主型）的疗效。189例患者随机接受索拉芬尼400毫克，每天两次或常规使用干扰素，进展的患者或者索拉芬尼加量至600毫克，每天两次，或者转换成索拉芬尼400毫克，每天两次（干扰素组）。主要观察终点为PFS。97例患者接受索拉芬尼治疗，结果显示中位PFS为5.7个月（400毫克，每天两次），干扰素组5.6个月，两者有显著性差异。两组副反应相似。索拉芬尼加量是否获益需更大规模临床试验证实。因此，索拉芬尼一线治疗转移性肾癌（透明细胞为主型和非透明细胞为主型）作为2A类证据被推荐。CCI-779，2007年5月被FDA批准为治疗晚期肾癌。一项多中心随机III期临床试验已证实了CCI-779的疗效和安全性，结果显示CCI-779单药组总生存期明显延长。基于这一临床试验，CCI-779被该指南推荐作为1类证据一线治疗复发或无法切除的IV期预后不佳的肾癌（透明细胞为主和非透明细胞为主型），其他预后情况则作为2A类证据。
贝伐单抗是抗血管内皮生长因子（VEGF）-A的重组型单抗。一项II期随机临床试验证实，与安慰剂组比较，高剂量组明显延长了疾病进展时间(TTP)。
随后开展了一项入组641例患者的多中心III期随机双盲试验(AVOREN)，比较贝伐单抗联合干扰素与干扰素单药的疗效。结果表明，联合组与单药组的PFS分别为10.2个月与5.4个月，客观缓解率30.6%与12.4%，均有显著提高。联合组与单药比较没有新发不良反应。因此，贝伐单抗联合干扰素被该指南作为2A类证据一线治疗复发或无法手术的IV期肾癌（透明细胞为主型）。
二线治疗非透明细胞为主型肾癌仍优选临床试验
据该指南介绍，有研究人员报道了一项II期安慰剂对照“非连续性”试验的结果，202例转移性肾癌患者接受索拉芬尼12周后评估。肿瘤缩小≥25％继续接受索拉芬尼治疗，疾病仍然进展的停止治疗。其余“可能有效”的患者随机分成继续或停止索拉芬尼治疗两组。最后，原先患者中仅有65例被随机分组。24周时的无进展生存分别为索拉芬尼组50％对安慰剂组18％。临床和统计学均有显著性差异。由此开展了索拉芬尼的III期临床随机研究（与安慰剂对照），也就是TARGET试验，共入组905例患者，均为透明细胞癌。绝大多数患者曾行肾癌切除术。主要研究终点为OS，次要终点为PFS。初步结果显示，疾病控制率达80%。与安慰剂相比，索拉芬尼明显延长了PFS（24周对12周），初步中位生存报道为19.3月对15.9月。因此，安慰剂组转换服用索拉芬尼，结果生存率提高了30%。如果去除安慰剂组交叉接受索拉非尼治疗的干扰因素，其中位生存索拉芬尼对安慰剂为19.3月对14.3月，差异有显著性意义。该试验显示索拉芬尼与安慰剂对比明显延长了PFS，二次分析显示总生存也获益。
前述评价索拉芬尼的II和III期试验入组的患者均为既往细胞因子治疗失败后的患者，即评价的是索拉芬尼作为二线治疗的地位。舒尼替尼也显示了二线治疗的有效性。该指南对既往细胞因子治疗失败后的患者，索拉芬尼和舒尼替尼推荐为1类证据，既往使用过酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的，则作为2A类证据。
该指南还推荐CCI-779对于细胞因子治疗失败后的患者为2A类证据，对于既往使用酪氨酸激酶抑制剂治疗失败后的患者为2B类证据。肿瘤坏死因子-α（IFN-α）、高剂量IL-2、和贝伐单抗为2B类证据，低剂量IL-2±IFN-α为3类证据。
该指南还指出，支持治疗仍是转移性肾癌的主要治疗手段，包括孤立脑转移灶，以及脊髓压迫或承重骨骨折的手术；姑息性放疗合并双磷酸盐治疗疼痛性骨转移等。随访、影像学及实验室检查的频率则根据患者情况而定。
