作者：郭英花 魏丽惠
关键词：子宫内膜未分化癌 EUC
【摘要】子宫内膜未分化癌(EUC)较罕见，恶性度高，治疗困难，预后差。
本文就EUC的发病机理、临床诊治等的研究进展进行了综述。
子宫内膜未分化癌(endometrial undifferentiated carcinoma,EUC)较罕见，恶性度高，治疗效果不满意，预后差。包括小细胞型、梭形细胞型、大细胞型［1］，Abeler等将EUC分为小细胞／中间型细胞癌、大细胞癌［2］。小细胞癌(small cell carcinoma,SCC)属神经内分泌性肿瘤，文献中也称为内分泌癌、燕麦细胞癌、神经内分泌癌或小细胞神经内分泌癌。EUC占子宫内膜癌的1%～1.6％［2］，发生率极低，多为个例报道，国外报道了77例［2－16］，其中小细胞癌52例，大细胞癌25例，国内尚未见报道。
1 EUC的发病机理
小细胞癌的发病机理目前尚不清楚。最初有学者认为，它来自神经脊的胚胎分化或内胚层［3，8］，但这种假说不能解释神经内分泌性肿瘤与子宫内膜肿瘤同时发生的现象。随着分子生物学技术的发展及应用，有学者提出，小细胞癌可能来源于子宫内膜内未被检测出来的罕见的神经内分泌上皮细胞(这种细胞在子宫内膜、分化好的腺癌中已检测出)，由子宫内膜癌细胞和神经内分泌细胞杂交形成［8］，癌形成过程中遗传基因编码受阻［3，8］；常见子宫内膜癌细胞向神经内分泌细胞分化或内胚层的多能干细胞分化，在癌中神经内分泌细胞和其它类型的癌细胞同时存在更支持这一假说，这也与恶性细胞的多能分化特性一致［3，17］，如在乳腺、唾液腺中没有神经内分泌细胞，却出现了内分泌肿瘤［18、19］。
大细胞癌通过研究证实来源于上皮细胞［16］。
2 EUC的临床表现
2.1 发病年龄 EUC的发病年龄比常见的子宫内膜癌晚。除4例分别为23岁、30岁、31岁、37岁外，余者为43～86岁，平均64岁。
2.2 症状 与常见的子宫内膜癌患者的症状相似，其中阴道异常出血占首位，其次为腹部包块、腹疼等。小细胞癌属于神经内分泌性肿瘤，偶然伴有异位激素综合征(ectopic hormone syndrome),也称为副瘤综合征(paraneoplastic syndromes)，这是由于肿瘤细胞产生的激素或血清抗体增加导致的神经内分泌紊乱，如引起视网膜病变［11、15］。
2.3 手术分期 Abeler等［2］报道，30例子宫内膜未分化癌中手术分期为Ⅰ、Ⅱ期者23例，占77%，其它报道为：Ⅰ期12例，Ⅱ期6例，Ⅲ期11例，Ⅳ期12例，不详3例［3－16］。
3 EUC的病理
3.1 大体形态 与常见的子宫内膜癌不易区分，多表现为子宫增大，边界不清的肌层浸润或形成突起的肿物，切面苍白、糟脆或呈鱼肉状伴有明显的出血、坏死［4，14，16］。
3.2 镜下观察 小细胞有内分泌细胞的特征，细胞呈弥散、条索状、巢状分布。细胞圆形、卵圆形、梭形，有些梭形细胞围绕中央坏死细胞成腺样结构。核圆形，相对形态单一；核膜光滑或不规则；染色质分布不均，密集成颗粒；核分裂相多；核仁小或不明显。胞浆少，坏死病灶多见，多数病灶中混有中间型细胞。中间型细胞形态多样，核比小细胞的核大，不规则，常可见核仁。血管周围可有假玫瑰花结，Homer-Wright玫瑰花结或真玫瑰花结。有的病灶中含有成骨、软骨成分，有的含有许多间变细胞，偶伴有奇特的核分裂相［4，14］。子宫内膜小细胞未分化癌常混有其它类型的肿瘤成份，其中合并腺癌最多见，其次为腺磷癌、恶性苗勒氏管混合瘤等［3，15］。Hoeven等［14］发现，合并的其它恶性肿瘤成份大部分局限在子宫内膜表面，浸润病灶或转移病灶完全或大部分是小细胞未分化癌。电镜下可见细胞胞浆内有数量不等的神经内分泌样颗粒，其直径为100～200nm，圆形，有致密均一的核心，外周有紧密的膜包裹。颗粒可以贮存、释放神经肽，如ACTH、降钙素、P物质、促胃酸激素、NSE，含量少时可造成免疫组化反应弱阳性或阴性。神经内分泌颗粒可在神经内分泌细胞及其肿瘤中出现。小细胞之间连接差，一些细胞靠桥粒连接［3，7，8］。
大细胞直径200μm，有丰富的嗜酸性胞浆，常有空泡。核大、不规则、深染、奇特，有丝分裂异常，核仁大。与大的单核细胞相似，但单核细胞缺乏显著的多形性且嗜酸性胞浆量不等。大细胞癌病灶中可见大量的白细胞，且常出现在大细胞胞浆中，即所谓的白细胞－癌细胞伸入运动(由集落刺激因子、肿瘤细胞因子造成)，肿瘤细胞之间的伸入运动也常见［16］。
3.3 免疫组化特征 每个小细胞癌可检测出至少一种神经内分泌标记物，通过免疫组化可检测出肿瘤的多种激素、多肽、抗原，但检测的阳性率多较低，且差异较大，可能与检测方法不同有关。可检测的多肽、激素有降钙素、促皮质激素(ACTH)、人类绒毛膜促性腺激素(hCG)、5-羟色胺、胰岛素、血清素、糖原；抗原有cytokeratin、角蛋白、上皮膜抗原(EMA)、神经特异性烯醇化酶(NSE)、嗜铬粒蛋白、癌胚抗原(CEA)、S-100蛋白、LEU-7，其中NSE、cytokeratin阳性率高，而LEU-7、嗜铬粒蛋白阳性率差异大。肿瘤对一种或多种上皮性抗原免疫反应阳性与子宫内膜腺癌有关［4，14］。大细胞对角蛋白、EMA的免疫组化反应阳性而对平滑肌动蛋白、波形蛋白、desmin的免疫组化反应阴性，表明大细胞癌来源于上皮层［16］。
4 EUC的鉴别诊断
4.1 小细胞癌主要与以下疾病鉴别
(1)同源性的中胚层混合瘤。间皮细胞可对上皮标记物、S-100蛋白有免疫反应，但对神经内分泌标记物，如神经肽的免疫反应阴性，这是两者的区别［14］；
(2)子宫肉瘤。单纯由小细胞组成的子宫肉瘤少见，包括分化差的间质肉瘤，横纹肌肉瘤［4］。分化差的间质肉瘤的鉴别点与同源性的中胚层混合瘤相同，且核分裂相少，小动脉网明显。横纹肌肉瘤尤其初期可出现核分裂活跃的小细胞但有新生组织层，广泛水肿，粘液样区域，横纹肌细胞，且对肌动蛋白、肌球蛋白有免疫反应［4］；
(3)原始的神经外胚层肿瘤。形态上与小细胞癌相似多有弥散密集的小的原始细胞，核染色质深染，有丝分裂活跃，可形成真的玫瑰花结，Homer-Wright玫瑰花结，血管周围假玫瑰花结，对NSE、嗜铬粒蛋白、S-100蛋白有免疫反应，但对神经胶原纤维酸蛋白有免疫反应，且肿瘤细胞分化范围大，可分化成神经胶质、室管膜、髓上皮成份［4］；
(4)其它。其它部位的小细胞癌系转移而来，虽然淋巴瘤原发灶可为子宫体，但淋巴瘤、白血病通常是全身系统疾病，通过常规的显微镜、免疫组化检查可予以鉴别［4］。
4.2 大细胞癌主要与以下疾病鉴别［16］
(1)胎盘部位的滋养细胞肿瘤或绒毛膜癌。当大细胞癌出现多核大细胞和不典型的单核细胞混合存在时应与这两种疾病鉴别；后者见于生育期妇女且可见合体滋养层细胞、细胞滋养层细胞；
(2)多形的成横纹肌肉瘤或恶性纤维组织细胞瘤。它们可出现低分化或未分化腺癌，梭形细胞，多核大细胞，但恶性大细胞对角蛋白、EMA的免疫组化反应阳性，且细胞缺乏条纹，对间皮或肌细胞的标记物的免疫组化反应阴性是二者的区别；
(3)透明细胞癌。有些大细胞癌可出现胞浆丰富的单核细胞，嗜伊红染色阳性，很象透明细胞，但透明细胞不具有大的奇特的多核细胞；
(4)恶性苗勒氏管混合瘤，通过光镜、电镜、免疫组化可鉴别。
5 EUC的治疗
目前尚无满意的治疗方案，多采用手术、放疗、化疗综合治疗，采用的化疗方案不一。文献报道［10］，3例小细胞癌中1例Ⅲb期在根治术后应用柔红霉素和环磷酰胺联合化疗2个疗程，术后随访6年无肿瘤复发；1例Ic期在根治术后应用足叶已甙和顺铂化疗，共4个疗程，同时放疗，术后随访4年半无复发［4］；1例Ⅰ期术后应用足叶已甙和顺铂联合化疗，术后随访3年无复发［14］。1例Ib期大细胞癌行全子宫加双附件切除术，术后随访6年，无复发［16］。
6 EUC的预后
主要与分期、浸润肌层深度、有无合并其它恶性成份、治疗方案有关。虽然多采用综合治疗，但患者多预后差。除Abeler等［2］外，其它学者报道的病例中小细胞癌Ⅰ期9例，6例随访1年以上，3例2年内复发或转移，1例4年后死亡；Ⅱ期6例，其中3例1年内死亡；Ⅲ期10例中随访9例，其中6例半年内死亡；Ⅳ期10例中随访7例，6例在1年内死亡，1例在2年内死亡［3-15］。Jones等［16］报道的大细胞癌Ⅰb期和Ⅰb期以上的患者5例，3例在3年内死亡。但Abeler等［2］报道的31例EUC患者的预后与其它学者的观点相反，其5年生存率为58.1%，10年生存率为48.4%，其中Ⅰ、Ⅱ期占78%，他认为EUC患者预后并不象其他学者所说的那么差，这可能与分期早有关。
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