作者：陈素文 黄醒华 刘晓利
关键词：妊娠期再生障碍性贫血(pregnancy associated aplastic ane-mia,PAAA)；诊断；治疗
妊娠期再生障碍性贫血(pregnancy associated aplastic ane-mia,PAAA)是指患者既往无贫血病史，仅在妊娠期发生的再生障碍性贫血，是一种十分罕见而又严重的疾病。患者表现为妊娠期的血象减少和骨髓增生低下，而妊娠前和妊娠终止后血象正常。1888年Ehrlich报道了第1例再生障碍性贫血(aplastic anemia，AA)，而此例即发生于妊娠期，以后陆续有所报道。由于病例数量很少，PAAA的病因尚不明确，诊断及治疗这类患者的临床经验也有限。
一、PAAA的病因和发病机理
PAAA病因不明。有文献报道，既往有AA史未被发现，妊娠后病情加重才检出［1］。动物实验提示雌激素对骨髓无抑制作用，甚至妊娠时有许多因素促进骨髓增生。多数作者认为，妊娠可能是AA的诱因之一［2］，主要因为有些发生在妊娠期的AA患者在分娩后其贫血症状缓解。也有些作者认为，只是一种巧合［3］，因为与妊娠的总数相比，合并AA的病例数很少。
20多年来，描述PAAA的报道已不少见［3，4］。近年来报道的3例反复出现在妊娠期的骨髓增生不良［2，5］以及2例纯红细胞再生障碍性贫血［6］，患者每次妊娠时均出现骨髓抑制而非妊娠期未发现任何异常。还有文献报道，AA缓解期因妊娠而出现血细胞减少的患者，也常常随着妊娠终止而使症状得到缓解［7］。以上病例均提示骨髓造血障碍与妊娠相关，并有可能是一组相关的疾病，有其特殊的发病机理。
再生障碍性贫血的病因主要为病毒感染、化学因素、物理因素等。目前，PAAA的确切病因尚不清楚，可能的原因有：(1)激素影响：在动物实验中，药理学剂量的雌激素可以对狗产生严重的骨髓抑制。AA与雪貂的动情期有关［8］。然而，对于人类，没有证据表明生理剂量的雌性激素能抑制骨髓造血。Lowenstein对200例正常妊娠女性的研究表明，妊娠期骨髓增生活跃。红细胞生成增加受红细胞生成素(erythropoietin,EPO)的控制，胎盘泌乳素使EPO增加，而高水平的雌激素则对其有抑制作用［9］。Fleming也提出，EPO与胎盘泌乳素失衡有关［10］。(2)免疫机理：有些患者在1次妊娠中发病，而在其后的妊娠中可能正常，可能是因为不同的抗原型引起母体抑制造血的免疫反应不同所致［11］。PAAA时血小板减少明显，可能因为血小板数量及功能对免疫影响的反应不同所致。(3)造血微环境改变：虽然PAAA患者的造血抑制是可逆的，但造血干细胞数量少或功能差仍是事实，在其他因素影响下可出现再生障碍性贫血表现，其确切机理尚待从骨髓培养、造血因子水平、免疫学以及妊娠期内分泌改变等方面进一步的研究。
二、PAAA的诊断
1.病史：既往无贫血史、无不良环境和有害物质接触史，仅在妊娠期出现的AA。表现为妊娠期的血象减低和骨髓增生低下，而妊娠前及妊娠终止后的血象是正常的。
2.临床表现：临床上主要表现为不明原因的、进行性加重的、不易治愈的贫血，可在孕期的各阶段发病，初期可无症状，轻度的贫血往往被忽略。随着贫血的加重，患者会出现牙龈出血、鼻出血、皮下出血点及紫癜等，严重者感全身乏力、头晕、头疼和反复感染。
3.实验室检查：因PAAA是妊娠期发生的AA，其检查同AA。外周末梢血检查呈现全血细胞减少，主要特点是血小板的减少最为明显。但确诊必须有赖于骨髓穿刺涂片检查。还应应用血液学诊断手段，除外其他全血减少或骨髓造血障碍性疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征等。早期行溶血试验(Coomb′s试验、Ham′s试验、Rous试验、蛇毒因子溶血试验)，应用流式细胞仪检测外周血细胞或骨髓单个核细胞(CD55、CD59)，检测血小板抗体，可以明确诊断。
三、PAAA对母婴的影响
PAAA对母婴都有严重影响。孕妇易发生全身出血倾向如皮肤紫癜、外出血、严重的颅内出血及脏器出血、白细胞降低、反复感染、严重贫血可造成心功能衰竭等。临床上造成孕妇死亡的原因是颅内出血、心功能衰竭及严重感染所致败血症。胎儿易发生宫内缺氧、宫内生长迟缓、早产及胎死宫内。尽管随着新生儿疾病治疗水平的提高，PAAA孕妇分娩的新生儿存活率已经提高，但与该疾病相关的死亡率仍然很高，主要是由于感染和出血［12］。对新生儿的危险主要有：(1)胎儿畸形。由于孕妇用药(免疫抑制剂)所致；(2)感染的危险增加。由于母体粒细胞数目下降所致，同时与宫内感染有关的新生儿问题增加［13］；(3)出血危险。因受母体血小板减少的影响，胎儿血小板计数下降；(4)早产［7］、低体重儿危险增加。可能与孕妇贫血程度及免疫治疗有关［2，13］；(5)贫血和血小板减少症。输注全血和血小板［4，13］时，孕妇体内抗血小板抗体的介导作用。
四、PAAA的治疗
随着骨髓移植(bone marrow transplantation,BMT)、抗淋巴细胞蛋白(antilymphocyte globulin，ALG)或抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyte globulin,ATG)及环孢菌素、胎儿造血干细胞输注、集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)的应用，以及支持治疗水平的提高，近年来，AA的治疗有了很大发展。年龄低于50岁的患者可以选择BMT，其长期生存率达70%～80%［14］。若不能得到适宜的骨髓供者，应用ATG和(或)环孢菌素，可以使大约50%的患者获得长期生存［14］。但妊娠期间不能进行BMT，因为移植前抑制免疫系统的预处理对正在发育的胎儿有害［15］。
PAAA治疗的关键是要兼顾母婴情况，包括疾病本身的治疗和对胎儿情况的监测。PAAA发病的阶段和患者的愿望也必须考虑。治疗方案包括对孕妇的支持治疗、刺激造血和终止妊娠。
1.终止妊娠：尽管对是否终止妊娠有争议［4］，但大多数作者认为，PAAA出现于妊娠早期时应终止妊娠，如果没有自发缓解的征象，要尽早对有条件的患者行骨髓移植。否则，输血次数增加会使BMT成功率下降。如患者拒绝终止妊娠或者妊娠后半期发病，要尽量延长妊娠持续时间，直至能够保证胎儿存活［7］。如果孕妇的状况不能通过血液制品治疗维持，或者因病情恶化而需要在预产期前行骨髓移植时，要提前终止妊娠。孕期要根据母婴情况来决定分娩方式及时机。只有孕妇红细胞计数＞1.2×106/L、血红蛋白＞35g/L，才有可能分娩正常活婴。孕晚期要加强对胎儿的监测，有异常情况随时准备结束妊娠，结束妊娠的时机选择在血红蛋白＞70g/L，血小板计数＞50×106/L以上及有血源时。有关分娩方式，阴道分娩优于剖宫产，感染和出血等并发症发生率低。当存在严重的血小板减少时，如果需要实施剖宫产，术前应予成分输血，提高血小板数目，术中准备充足血源以备急用，同时麻醉必须要充分，以避免疼痛导致的收缩压升高而引起颅内出血［12］。
2.ALG、ATG及环孢菌素：ALG、ATG及环孢菌素是治疗AA的有效药物，但是有严重的副作用［1］。ALG、ATG为免疫抑制剂，可能会导致胎儿生长迟缓［16］。Aichison报道，1例PAAA在妊娠晚期应用ALG后胎儿没有明显损伤，但是还缺乏更多临床资料的积累。如果患者在2～3个月内不可能分娩，除了支持治疗外，似乎可以考虑联合应用ATG［7］。近年来环孢菌素用于AA的治疗，取得了良好的疗效，尚未见到用于PAAA的报道。
3.血液制品：妊娠期间，推荐红细胞输注使血红蛋白水平不低于80g/L，以保证胎儿正常发育。白细胞输注的唯一指征是，明确的严重感染。需要密切关注的是持续、严重的血小板减少，因为当血小板计数低于20×109/L时，自发性出血的可能性显著增加，应进行血小板输注。有的病例中，大剂量静脉输注丙种球蛋白，可使出血倾向取得一定程度的改善［2，7］。也有人认为γ球蛋白没有益处［8］。
4.激素：皮质类固醇和雄激素治疗PAAA的效果有争议［1］。妊娠女性胎儿时，禁用雄激素。有人认为，皮质类固醇可以缩短贫血时间，并缓解症状［2］。
5.CSF：近年来，基因工程技术的产物CSF已广泛地应用于AA的治疗，但是在孕妇中使用的安全性尚不清楚。
6.改善微循环：东莨菪碱和一叶秋碱对AA，尤其是较轻的病例有一定的作用，未见到用于妊娠期的报道。
7.抗生素：与粒细胞减少症有关的发热和感染，应使用广谱抗生素治疗。
总之，PAAA是一种临床罕见的严重的疾病，与妊娠密切相关，尽管在病因和发病机理等方面还不明确，但我们要对孕期出现贫血的孕妇提高警惕，首先明确诊断，并加强对母婴的监测，积极治疗合并症，减少并发症的出现。
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