２００４年６月２６日，英国伯明翰大学Ｇｒａｙ等在Ｌａｎｃｅｔ（２００４ ３６３∶ ２１０５）上发表的一篇研究论文指出，治疗阿尔茨海默病的常用药物乙酰胆碱酯酶（ＡＣｈＥ）抑制剂——多奈哌齐对患者的认知功能可有少许改善，而在改善患者生活质量以及延缓其生活能力丧失方面却无作用。该研究报告在发表后引起广泛争议。
多奈哌齐无经济效益
这项名为“ＡＤ ２０００”的临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照且历时５年的研究，由英国卫生部（ＮＨＳ）出资，以进入专业护理机构和日常生活能力丧失的进展为主要终点，其研究目的在于验证多奈哌齐对认知功能的改善是否可真正转化为临床益处。
该研究共纳入了居住于社区的５６５例轻中度阿尔茨海默病患者，这些患者被随机分组，分别接受多奈哌齐或安慰剂治疗。结果显示，在治疗的最初２年内，多奈哌齐组患者的认知功能和生活能力有所改善，表现在简明精神状态量表（ＭＭＳＥ）和Ｂｒｉｓｔｏｌ日常生活活动评分（ＢＡＤＬＳ）分别比安慰剂组高０．８和１．０；但在治疗３年后，多奈哌齐组中有４２％的患者因被送入专业护理机构而中止了研究，其比例与安慰剂组（４４％）非常相似；２组患者的生活能力丧失速度也没有差异，多奈哌齐组和安慰剂组在治疗３年内的疾病进展率分别为５８％和５９％；此外，２组患者在行为及精神症状、护理时间及费用、不良反应发生率和死亡率等方面都没有差异。
Ｇｒａｙ对这种阿尔茨海默病一线治疗药物的费用效益比提出了质疑，认为其所带来的益处远不如以往研究中所描绘的那么显著。研究人员建议，当前用在这类昂贵药物上的巨额花费不如投入到其他治疗药物或社会支持上，应把钱用在刀刃上。Ｇｒａｙ还认为，该结果应该同样适用于其他ＡＣｈＥ抑制剂。
阿尔茨海默病学会等提出不同观点
ＡＤ ２０００协作组的这项新研究公布之后，由于其结果与厂商和某些专家一直信奉和捍卫着的观点相悖，因此不少人提出了异议。
英国斯温登老年精神病学顾问Ｂｕｌｌｏｃｋ认为，ＡＤ ２０００研究在设计和执行过程中存在缺陷，该研究原计划纳入３０００例患者，但最终仅有５６５人入组。美国阿尔茨海默病学会也提出，１例阿尔茨海默病患者是否被送往专业护理机构，可受到很多混淆因素的影响，用其作为主要终点来判断药物疗效可能并不太合适。
美国阿尔茨海默病学会研究主任Ｂａｌｌａｒｄ说：“我们对该研究作者所作出的解释感到非常失望，并且为该结果对ＡＣｈＥ抑制剂在临床上使用将产生的负面影响深感担忧。”据该学会不久前进行的大规模消费者调查结果，来自ＡＣｈＥ抑制剂使用者的２６７２份反馈表显示，７３％的患者肯定了这类药物的疗效。
加拿大不列颠哥伦比亚（ＢＣ）省阿尔茨海默病学会和加拿大阿尔茨海默病学会发表声明，支持阿尔茨海默病患者继续使用多奈哌齐。加拿大阿尔茨海默病学会科学主任Ｄｉａｍｏｎｄ说：“许多医务人员在多年工作中的临床实践，以及多奈哌齐和其他ＡｃｈＥ抑制剂本身的作用机制，都已经证明了这类药物的疗效，尤其在较早期的阿尔茨海默病患者中。在要废弃一种仍被患者、医务人员拥护的治疗方法之前，需要更多的临床试验证据。”加拿大卫生部早就认证了ＡｃｈＥ抑制剂的安全性和有效性。
多奈哌齐生产厂家卫材公司和辉瑞公司在获悉ＡＤ ２０００研究结果后也发表声明指出，他们仍坚信多奈哌齐是治疗阿尔茨海默病的头号处方药，这一点早就获得了大量证据（１４项双盲研究和长期临床试验结果，总计１５０００例患者）的支持。他们还认为，由于ＡＤ ２０００研究所纳入的患者数量太少，与以往在数万例阿尔茨海默病患者中进行、且证实了多奈哌齐疗效的研究所提供的资料相比，价值有限。总之，该声明认为，循证医学证据和临床实践都支持在阿尔茨海默病患者中使用多奈哌齐和其他ＡＣｈＥ抑制剂，因此，医师应基于其自身的临床经验和听从专家建议，继续给患者使用此类药物。
专家阐述如何对待ＡＤ ２０００研究结果
美国南加州大学Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ在其撰写的一篇述评中对ＡＤ ２０００研究结果表示支持。他也认为，多奈哌齐对阿尔茨海默病患者确实有益，但其作用也的确非常有限，不像药厂所宣扬的那么显著，而且，这种较小的获益可被较昂贵的药费所抵消。（Ｌａｎｃｅｔ ２００４ ３６３∶ ２１０１）
Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ说，该研究结果与以往许多药厂赞助的观察性研究和ＡＣｈＥ抑制剂的广告宣传相悖，例如，曾有研究显示，多奈哌齐可使认知功能从逐渐衰退至趋于稳定，并可使患者进入专业护理机构的时间延迟２～５年，但很显然，ＡＤ ２０００研究得不出此类结论。对此，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ作出了如下可能解释：①以往证明多奈哌齐有效性的研究的时间都比较短，极少超过１年，通常为６个月左右，患者一般服药时间仅为１６～２０周。由于多奈哌齐可导致恶心、肌痛等不良反应，因此许多长期服药者会因此而停药，但在为期６个月的研究中很少涉及因不良反应而停药的问题。②ＡＤ ２０００的研究对象是真正从社区患者中随机选取的，患者对药物的反应性如何也都不得而知，可代表广大的普通阿尔茨海默病患者人群。但在厂家资助的许多研究中，研究对象需经严格筛选，通常要求患者在阿尔茨海默病之外无其他疾病，这通常就意味着为“对试验药物反应性相对较好的年龄较轻、健康状况较好的患者”，也即那些“处于病程早期、病情较轻、无合并症和未服用影响试验药物疗效的其他药物的患者”。
Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ认为，对多奈哌齐的期望值不应太高，病情稳定且能耐受的患者可继续服用多奈哌齐，但病情如果持续恶化就应停药。Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ还建议进行更大规模的关于ＡＣｈＥ抑制剂、美金刚、阿司匹林、银杏叶提取物和其他阿尔茨海默病治疗药物的随机、对照的前瞻性长期研究。
