血脂异常是动脉粥样硬化的主要危险因素之一。大量流行病学资料以及大规模临床试验结果已充分显示,纠正血脂异常有利于防治缺血性心血管疾病。目前已经使用的调脂药物的治疗靶点包括:① 降低总胆固醇和(或)低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平:抑制细胞内胆固醇合成——HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类);抑制肠道内胆固醇吸收——胆酸螯合剂,依折麦布(ezetimibe);改变LDL的结构和代谢——普罗布考。② 降低甘油三酯(TG)水平:抑制极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)合成——烟酸类、贝特类;增加脂蛋白脂酶活性——贝特类、烟酸;抑制肝脏合成TG:n-3多不饱合脂肪酸。③ 升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平:贝特类、烟酸类。此外,科学家们还在不断探索新的调脂药物,为全面防治动脉粥样硬化性疾病提供更多选择。
降低胆固醇新药的尝试
流行病学资料显示,总胆固醇和LDL-C水平升高是动脉粥样硬化的主要危险因素。大量循证医学证据表明,他汀类药物降低LDL-C水平可显著降低心血管事件、心血管死亡和总死亡率,已成为目前广泛使用的抗动脉粥样硬化药物。胆固醇吸收抑制剂依折麦布已在国外上市,与他汀类药物合用显著抑制肝脏胆固醇的合成和肠道胆固醇的吸收,进一步显著降低LDL-C水平,提高患者LDL-C的达标率。
乙酰辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)主要存在于人和哺乳动物的小肠、肝脏、动脉血管壁。ACAT可催化胆固醇转化为胆固醇酯,参与肝脏中脂蛋白装配和维持细胞内胆固醇代谢平衡。抑制ACAT可抑制食物中胆固醇的吸收和肝脏中脂蛋白的合成,增加胆固醇分解及胆汁排泄,从而降低总胆固醇和LDL-C水平。ACAT抑制剂pacitimibe曾被期待能调整血脂,发挥抗动脉粥样硬化作用。2006年《新英格兰医学杂志》发表了一项随机、双盲、安慰剂对照多中心临床研究,采用血管内超声(IVUS)观察pacitimibe对冠脉病变的影响。入选408例冠脉造影证实的冠心病患者,在正规二级预防治疗的基础上(包括他汀)分别接受pacitimibe100mg/d及安慰剂治疗18个月,用IVUS观察pacitimibe对冠脉病变的影响。结果表明,pacitimibe治疗未能延缓冠脉粥样硬化病变进展,甚至还有不良影响。Pacitimibe治疗组心血管事件发生率与安慰剂组相比无显著差异(P=0.53)。因此,pacitimibe未能获准上市。
Gemcabene是一种新的能够降低TG和LDL-C,轻度升高HDL-C的调脂药物。对高甘油三酯血症患者的临床观察显示,小剂量gemcabene(150mg/d)可使HDL-C升高16.7%,增大剂量,对HDL-C的升高作用降至5%,但可使LDL-C显著降低。进一步研究显示,gemcabene与小剂量他汀合用可改善LDL-C的降低幅度,但与大剂量他汀合用对LDL-C水平的改善无进一步影响,不能与现已使用的胆固醇吸收抑制剂依折麦布相比。该药未获准进入进一步临床研究。
Policosanol是从甘蔗中提取的具有调脂作用的药物,在古巴人群中具有降低总胆固醇和LDL-C的作用。但缺乏在不同种族中对其疗效和安全性的观察研究。Berthold等报道了一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究,观察policosanol在不同种族中的调脂作用。143例高胆固醇血症或混合型高脂血症患者分别接受10、20、40、60mg/d policosanol或安慰剂治疗12周,与安慰剂组比较,policosanol组的总胆固醇、TG、LDL-C、HDL-C或Lp(a)无显著变化(P>0.05),因此该药未获准在临床推广使用。
对影响HDL-C新药的探索
血浆中HDL-C水平与动脉粥样硬化性心血管疾病的发病危险独立负相关,HDL-C水平低是冠心病的预测因素。降低动脉粥样硬化性心血管疾病的危险,升高HDL-C水平是未来新药开发的另一个潜在靶标。
影响HDL-C主要涉及3个方面:提高HDL-C水平、改善HDL 功能和促进胆固醇逆向转运。
一、提高血浆HDL-C水平
胆固醇酯转运蛋白(CETP)是胆固醇逆向转运过程中的关键酶之一。在CETP介导下,HDL中的胆固醇酯与LDL和VLDL的TG相互交换,调节血浆HDL水平、组成和颗粒大小,提高血浆HDL-C水平。鉴于CETP缺陷可提高HDL-C水平,研发CETP抑制剂给人们带来了新的希望。
Torcetrapib 是CETP抑制剂的代表药物,可提高HDL-C水平,研究发现,在CETP基因缺陷人群中,HDL-C水平较高者冠心病风险较低。小样本临床试验也表明,torcetrapib升HDL-C和降LDL-C的作用较阿托伐他汀分别强50%~60%和15%~20%。但torcetrapib在临床上可否抑制动脉粥样硬化的发生和发展?对此国际上进行了多中心随机对照临床试验,利用冠脉血管内超声或高分辨率超声检测torcetrapib单用或与阿托伐他汀合用对冠状动脉或颈动脉粥样硬化斑块的影响,主要包括ILLUMINATE、RADIANCE Ⅰ 和ILLUSTRATE研究。
1.ILLUMINATE研究(2007年):15000例冠心病高危患者被随机分为阿托伐他汀组与阿托伐他汀+torcetrapib组,中期分析结果表明,torcetrapib组死亡人数较阿托伐他汀组多,研究提前终止。
2.RADIANCEⅠ研究(2007年):以850例家族性杂合子高胆固醇血症患者和758例混合性高脂血症患者为研究对象,随机给予 torcetrapib+阿托伐他汀或阿托伐他汀单药治疗,通过高分辨率超声检测颈动脉内膜中层厚度(CIMT)的变化。结果表明,24个月后,阿托伐他汀组平均HDL-C水平升高0.6mg/dl,阿托伐他汀+torcetrapib组升高28.6mg/dl。但阿托伐他汀+torcetrapib治疗24个月后,并未显示出延缓颈动脉粥样硬化斑块进展的作用,甚至一些指标显示加速了动脉粥样硬化的进程。
3.ILLUSTRATE研究(2007年):1188例冠脉狭窄程度为20%~50%的患者分别接受阿托伐他汀10~80mg/d 治疗4~10周,LDL-C 达到(100±15)mg/dl后,将患者随机分入torcetrapib60mg/d+阿托伐他汀组或阿托伐他汀单药组,通过IVUS测量冠脉斑块体积的变化。结果显示,随访24个月后,与阿托伐他汀单药组相比,联合治疗组HDL-C 水平升高61%,LDL-C 水平降低20%,但冠脉斑块的体积变化两组无显著差异(+0.12%对+0.19%,P=0.72)。由于联合治疗组死亡率显著高于阿托伐他汀单药组(P=0.007),且心肌梗死、心绞痛、血管重建术和心衰的发病危险均高于阿托伐他汀单药组,该试验于2006年12月提前终止。
总之,torcetrapib治疗未能达到预期的抗动脉粥样硬化的效果。临床试验发现,torcetrapib 使患者收缩压升高4.6mmHg,这种变化可能会影响torcetrapib的抗动脉粥样硬化作用。另外,torcetrapib带来的问题是否与CETP被抑制有关,还是仅仅为药物自身的严重副作用所致,目前还不清楚。如果与其分子结构有关,而与其机制无关,那么其他CETP抑制剂是否能回避这样严重的副作用还需深入研究。
因此,从CETP抑制剂的临床试验结果也可看出胆固醇逆向转运的复杂性,HDL在胆固醇逆向转运及动脉粥样硬化过程中的作用涉及多条途径和多种机制,很难以某种机制来解释和反映其复杂作用。况且,HDL-C仅反映HDL中胆固醇的含量,不能反映HDL功能。因此,不仅需要研究改变HDL代谢中相关因素变化引发的HDL-C水平的变化,更重要的是研究这种变化带来的临床结果。Torcetrapib 的研究者Daniel Rader撰文指出:发展以HDL为目标的治疗方法时,应更多关注HDL的功能,而不单纯是HDL-C水平。
二、改善HDL功能
Apo AI Milano是一种ApoAI的基因突变,虽然血浆HDL-C水平低,却可延长寿命,抑制动脉粥样硬化发生。在一项小样本临床试验中,每周输注重组ApoAI Milano磷脂复合物共5周,经IVUS证实,冠脉粥样硬化斑块的体积较基线时明显缩小。值得注意的是,这种输注并没有提高体内HDL-C水平,表明机制可能是通过促进胆固醇逆向转运或增强HDL的功能,而不是增加HDL-C的数量。
一种口服Apo AI 模拟肽(D-4F)正在临床开发中。有报道,小鼠口服D-4F显示出较强的抗动脉粥样硬化作用,但无升高HDL-C的作用。一些资料亦显示,D-4F主要作用可能是提高HDL的抗炎功能。另有报道称,D-4F也可促进小鼠体内巨噬细胞的胆固醇逆向转运。
三、促进胆固醇逆向转运
这是未来影响HDL代谢新药研发的方向,包括:① 调控肝内SR-BI 受体:还处于研究阶段。② 双PPAR激动剂:巨噬细胞也表达PPARγ,用于治疗2型糖尿病的PPARγ激动剂如噻唑烷二酮类,通过上调LXR、ABCA1和ABCG1的表达,促进巨噬细胞胆固醇外流。研究发现,PPARα与PPARγ激动剂协同促进巨噬细胞胆固醇外流,研究开发具备PPARα和PPARγ活性的“双”PPAR激动剂将有利于改善胰岛素抵抗,提高HDL-C水平。但此类药物的安全性目前是最令人关注的问题。③ LXR激动剂:合成的LXR激动剂上调巨噬细胞ABCA1和ABCG1表达,并增加离体的胆固醇流入到贫脂的ApoAI和成熟的HDL中。近期有研究显示,LXR激动剂能减轻小鼠动脉粥样硬化程度。有人推测,LXR激动剂作为提高胆固醇逆向转运和抗动脉粥样硬化的新药会引起人们高度关注。④ 内皮脂酶抑制剂:抑制HDL水解;⑤ ABCA1激活剂促进胆固醇逆向转运,新近研究发现,PPARδ激动剂(GW501516)增强ABCA1表达,升高HDL-C水平。
总之,大多数新研发的以影响LDL-C为主的药物与他汀类或依折麦布比较无更多优势,研发中的新调脂药主要集中在升高HDL-C水平和改善HDL功能上。
