近年来，国际上多项与他汀类药物有关的多中心、长期随访临床研究表明，从稳定性冠心病到急性冠脉综合征，从冠心病2级预防到糖尿病、脑卒中的防治，从血脂异常到正常血脂水平用药，调脂都可以带来益处。但是，调脂药物剂量多少合适？不同人群的调脂治疗有何不同？要明确这些问题，临床工作者需要对近年来发表的这些大型临床研究报告进行全面了解，而不能笼统分析，更不能人云亦云。同时，应遵循《中国成人血脂异常防治指南》中提出的“积极谨慎”的指导原则，在确保安全、有效、经济的前提下，结合东方人群特点，对患者进行个体化治疗。
权衡强化降脂的利与弊
在“AtoZ”研究（A期－Z期）中，有4500例接受了低分子量肝素和替非罗班基础治疗的非S-T段抬高的急性冠脉综合征患者被随机分为常规治疗组（服用4个月的安慰剂后再服用辛伐他汀，剂量为20毫克/天）和强化治疗组（服用40毫克/天的辛伐他汀30天后剂量增至80毫克/天）。结果显示：常规治疗组服安慰剂一个月时低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）中位值为122毫克/分升，服辛伐他汀8个月时为77毫克/分升；强化治疗组服辛伐他汀1个月时LDL-C中位值为68毫克/分升，服辛伐他汀8个月时为63毫克/分升。治疗8个月后，普通治疗组有343例患者（16.7%）出现第一终点，而强化治疗组有309例（14.4%），两组无显著性差异（P=0.14）。然而，强化治疗组有9例患者（0.4%）出现肌病，而服较低剂量的辛伐他汀者均未出现肌病，服安慰剂者中出现1例（P=0.02）。据此，有关专家在美国医学会杂志《JAMA》上明确指出：“对于80毫克/天剂量的辛伐他汀，应该谨慎使用”。
对于“AtoZ”的研究结果，临床医师应予以重视。该研究表明，对急性冠脉综合征患者，早期积极进行高剂量强化降脂与推迟使用常规剂量的他汀类药物治疗比较，未见更多获益。虽然这些患者血脂达标，但临床疗效并没有预期的好，且有明显的安全性问题。因此，对于急性冠脉综合征患者，虽然降低血脂有益处，但并不是越低越好，终点获益与否是评价治疗效果的方法之一。临床医生需考虑个体化治疗原则，重视安全性。作为东方人群的中国人应用大剂量的他汀类药物更应慎重。
急性冠脉综合征后他汀类强化和中度调脂治疗的临床效益比较研究（9PROVRE-IT研究）是评估强化降脂对血脂不高或轻度增高的急性冠脉综合征患者的随机、双盲研究。4162例入院10天内的急性冠脉综合征患者被随机分为标准治疗组（服用40毫克/天的普伐他汀）与强化治疗组（80毫克/天的阿托伐他汀）。结果表明，对血脂不高或轻度增高的急性冠脉综合征患者，强化调脂比常规治疗临床获益更显著。随访两年时，标准普伐他汀治疗组主要终点发生率为26.3％，而高剂量阿托伐他汀组为22.4％，即阿托伐他汀组的主要终点事件发生相对危险较普伐他汀组下降了16％（P＝0.005），但绝对危险仅降低3%~4%，两组间总死亡率及心梗引起的死亡率无统计学差异（p值分别为0.07及0.06）。亚组分析显示，27%的急性冠脉综合征患者LDL-C超过125毫克/分升，经过强化降脂后获益；但大部分（73%）患者LDL-C小于125毫克/分升，并未获益，强化降脂组与标准剂量组事件降低率相近。强化降脂组的安全性隐患及经济负担明显增高，肝酶增高的发生率明显增多：常规治疗组有1.1％的患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高大于正常上限3倍，而强化治疗组为3.3％，两组有显著性差异（P＜0.001）。因此，强化调脂是否适用于血脂不高或轻度增高的急性冠脉综合征患者这一问题还需要进一步探讨。中国肝功能异常的人较多，东方人群身高、体重均较西方人群低，对高剂量他汀类药物的耐受性可能更差。
治疗达到新目标研究（TNT研究）是在冠心病二级预防中进行强化降脂的代表性研究之一。10001例年龄35~75岁既往发生冠心病的患者被分为阿托伐他汀（10毫克/天）组及阿托伐他汀（80毫克/天）组。入选血脂标准为LDL－C≤130毫克/分升。随访中位数时间4.9年。结果显示，高剂量阿托伐他汀组与低剂量组的严重心血管事件发生率分别为8.7％（434例)和10.9％（548例)，即高剂量组的严重心血管事件相对风险减少了22％(P<0.001)。但进一步的分析表明，两组间的周围血管疾病事件发生率无显著差异，两组间总死亡率、心血管或非心血管死亡率无显著差异。而低剂量组与高剂量组持续性肝酶增高的发生率分别为0.2％和1.2％(P<0.001)；不良反应事件发生率分别为5.8％和8.1％(P<0.001)；停药率分别为5.3％和7.2％(P<0.001)。这说明，强化降脂的依从性、耐受性明显较低。阿托伐他汀10毫克/天组和80毫克/天组分别出现3例和两例横纹肌溶解病例。
对此，美国密歇根大学医学院BertramPitt博士在《新英格兰医学杂志》上明确指出：“虽然阿托伐他汀80毫克/天组的心血管死亡人数有一定降低，但非心血管原因死亡却增加了31例。在80毫克/天的阿托伐他汀的疗效和安全性得到证实前，临床医生和患者需要认真权衡其降低心血管危险的益处和非心血管死亡风险升高之间的利弊。
不应一味追求调脂达标
北欧辛伐他汀生存研究(4S)是最早一项的随机、双盲、安慰剂对照冠心病二级预防研究，具有里程碑式的意义。入选的4444例冠心病患者血脂水平高，总胆固醇平均水平为260毫克/分升，LDL-C达到188毫克/分升。研究中，辛伐他汀剂量为20~40毫克/分升，治疗后患者总胆固醇（TC）、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和甘油三酯（TG）水平变化分别为－25％、－35％、8％、－10％；LDL-C降到122毫克/分升(ATPIII的标准为LDL-C<100毫克/分升)。但这一治疗仍有效降低了心血管事件及死亡率。与安慰剂组相比，治疗组冠心病患者总死亡相对危险下降30%，冠心病死亡危险性下降42%，都具有显著性差异。临床不良反应在两组间无显著性差异。
4S研究的结果对ATPIII所要求的LDL-C<100毫克/分升的调脂标准提出了新的问题。达标虽然很重要，但不能绝对化。4S、CARE、LIPID研究都是经典的冠心病二级预防研究，治疗组在心血管事件、死亡及总死亡方面均获得显著益处，但是这些研究都没有证实LDL-C<100毫克/分升即为最理想的调脂标准。因此，临床虽然要关注药物调脂治疗达标的重要性，但也要关注是否真正能够降低患者发生临床事件的危险。
老年人是一个比较特殊的群体。普伐他汀于老年高危患者的前瞻性研究（PROSPER）是首次在老年人群中进行的调脂干预研究。该研究入选了5804名年龄为70~82岁、总胆固醇水平为154~347毫克/分升、有心血管病史或有相关疾病危险因素的患者。普伐他汀（40毫克/天）组或安慰剂组平均随访3.2年。研究表明，老年患者应用他汀类药物后LDL-C下降34％，主要终点事件（冠心病死亡、非致死性心梗、非致死性脑卒中）降低15％(p=0.014)。调脂治疗对老年患者有临床获益，但调脂治疗组的总死亡率与安慰剂组相比无显著性差异(p=0.74)，且新诊断肿瘤245例（安慰剂组为199例），两组间有统计学差异(p=0.02)。这一结果可能与老年人群肿瘤及死亡风险大有关，而普伐他汀对老年患者肿瘤有无影响，这一问题值得关注。
循证医学带来启示
日本高胆固醇血症成年人一级预防研究（MEGA）是首次在东方人群中进行的一级预防研究，平均随访5.3年。8214例患者均进行饮食控制，随机被分为普伐他汀（10~20毫克/天）组和对照（不用普伐他汀）组。患者的基线平均总胆固醇水平为243毫克/分升，LDL-C为157毫克/分升，TG为127毫克/分升，HDL-C为58毫克/分升。研究结果表明，治疗组TC水平下降11.5%，LDL-C下降18%，TG水平下降8.1%，HDL-C水平上升5.8%，与对照组相比均有显著差异。治疗组主要终点较对照组显著下降33%(P=0.01)，致死性和非致死性心梗风险下降48%(p=0.03)，需要几率下降40%(P=0.01)。
东西方人群存在差异，不能将西方人群的研究结果完全照搬到东方人群。MEGA的结果提示，对于轻中度胆固醇升高的东方人群，应用常规剂量的他汀类药物即能安全、有效地降低冠心病危险。服用10～20毫克/天的普伐他汀可以使冠心病危险约降低30％，这与欧美人应用20～40毫克/天的普伐他汀治疗所获得的益处相似。东方人采用他汀类药物治疗的获益似乎比较显著，并不需要很大剂量的药物也能有效降低心血管事件发生率。
中国冠心病二级预防研究（CCSPS）是首次在东方人群中进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照冠心病二级预防研究。4870例18～75岁、有冠心病史的中国患者参加试验，治疗组为2429例，安慰剂组为2441例。入选病例平均血脂水平为：TC207毫克/分升，LDL-C129毫克/分升，TG164毫克/分升，HDL-C46毫克/分升。治疗组服用含天然他汀类成分的药物血脂康胶囊（0.6克/天，一天两次）。研究结果表明，在基线血脂水平较低的情况下，血脂康仍然可以使血清TC水平降低13%，LDL-C降低20%，TG降低15%，HDL-C升高5%，与安慰剂组相比有显著性差异。治疗组冠心病事件危险降低45.1%（P<0.0001），其中急性心梗危险降低56%（P<0.0001），非致死性急性心梗危险降低60.8%（P<0.0001）；介入治疗/冠脉搭桥需求减少33%（P=0.0097）；总死亡率降低33%（P=0.0003），冠心病死亡率降低31%（P=0.0048）。在他汀类研究中，CCSPS首次发现可使肿瘤死亡危险降低55%（P=0.0137），肿瘤发生率降低36%（P=0.0501）。与对照组比较，治疗组肝酶、尿素氮、肌酐、肌酸激酶（CK）异常率无差别，未发生横纹肌溶解症。
CCSPS再次提示了东方人群的特点，血脂康组患者LDL-C仅接近ATPⅢ的达标标准，但临床事件仍明显降低，这说明达标不能绝对化。CCSPS研究结果为中国冠心病二级预防在选择合适的调脂治疗剂量、评估疗效和临床获益以及安全性方面，提供了有力的循证医学证据。
（作者为北京友谊医院心内科教授 顾复生）
