人表皮生长因子受体-2(HER2)是重要的乳腺癌预后判断因子,HER2阳性(过表达或扩增)的乳腺癌,其临床特点和生物学行为有特殊表现,治疗模式也与其他类型的乳腺癌有很大的区别。曲妥珠单抗(赫赛汀,Herceptin)做为抗HER2分子靶向治疗药物的代表,是目前多项治疗指南推荐的HER2阳性乳腺癌的基本治疗组成。
HER2阳性的定义及检测基本原则
准确判断HER2状态,应该在有很好技术资质的病理实验室进行,为了达到HER2检测方法以及结果判定的统一和准确,美国病理学会和《中华病理学杂志》已发表了HER2检测指南:①HER2阳性定义为免疫组化(IHC)结果为3+或荧光原位杂交(FISH)阳性或显色原位杂交(CISH)阳性。文献报道,3种检测方法在IHC3+乳腺癌中的符合率高达98%。②HER2临界值为IHC2+、FISH检测HER2基因/染色体比值平均为1.8~2.2、CISH 检测HER2基因拷贝数为4~6倍时,应补充进行其他准确度保持95%一致的检测。③HER2阴性为IHC0~1+,病理分型为导管癌、分级高、雌激素受体(ER)/孕激素受体(PR)低表达或阴性、临床病程进展快,或IHC3+,但非导管癌、分级低、ER/PR阳性,可对其余细胞进行再次检测,或重新进行IHC、CISH或FISH检测以最终判断HER2表达情况。
HER2阳性复发转移性乳腺癌的赫赛汀治疗原则
赫赛汀的合理使用时机
尽管多次化疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者,接受赫赛汀治疗有一定疗效,但将赫赛汀二、三线单药治疗结果与赫赛汀一线单药及联合紫杉醇治疗效果比较,结果显示,一线给予赫赛汀可使患者更多获益,也就是说早用早获益。1级证据显示,赫赛汀联合化疗一线治疗可为HER2阳性转移性乳腺癌患者提供最大生存获益。
最佳联合治疗策略
在以往发表的110多项赫赛汀联合用药治疗转移性乳腺癌的研究中,能与之搭配的药物几乎覆盖所有可利用的化疗药物(如紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨、卡培他滨和吉西他滨)和内分泌药物(如阿那曲唑)。试验结果客观缓解率为50%~91%,中位缓解期为7.3~14个月,中位进展时间为4.4~17个月,中位生存时间介于16.3~32.2个月。
综合目前研究结果,赫赛汀联合紫杉醇或多西他赛,可以做为蒽环类化疗失败的HER2阳性转移性乳腺癌的首选化疗方案。紫杉类化疗失败的HER2转移性乳腺癌的首选方案可以是赫赛汀联合长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨,可根据患者计划接受化疗药物的情况,选择与赫赛汀联合的化疗方案。
赫赛汀与内分泌治疗联合应用
赫赛汀联合阿那曲唑与单用阿那曲唑治疗HER2阳性与ER/PR阳性晚期乳癌比较的国际多中心Ⅲ期随机研究结果显示,联合治疗组的无进展生存期、临床获益率和至疾病进展时间均显著优于阿那曲唑单药组(P值分别为0.0016、0.026和0.0007),所以赫赛汀联合芳香化酶抑制剂可用于治疗HER2与激素受体阳性的绝经后转移性乳腺癌患者。
HER2阳性乳腺癌的赫赛汀辅助治疗原则
4项包括1.3万例患者的赫赛汀术后辅助治疗临床研究结果显示,HER2阳性的患者,用赫赛汀进行术后辅助治疗复发风险降低约50%,死亡风险降低约30%。所以,2006年美国国家综合癌症网(NCCN)和中国版cNCCN指南均强调了HER2状态在辅助治疗选择上的重要作用,并推荐赫赛汀为HER2阳性患者的术后辅助治疗。
赫赛汀辅助治疗显著提高无病生存率(DFS):HERA研究中所有HER2阳性患者术后完成至少4个周期化疗后,被随机分为赫赛汀1年治疗组、2年治疗组和观察组。2007年Lancet发表的HERA研究中位随访2年的结果显示:赫赛汀1年治疗组患者DFS较观察组绝对值升高6.3%,OS绝对提高2.7%,1年赫赛汀治疗降低患者死亡风险34%。
北美的NSABP B-31和NCCTG N-9831研究,比较了可手术乳腺癌患者术后4个周期AC(多柔比星+环磷酰胺)后再用4个周期紫杉醇,加或不加赫赛汀治疗52周的疗效。2005年《新英格兰医学杂志》上报道了这两项研究结果。结果显示,赫赛汀治疗组与不用赫赛汀组比较,3年DFS绝对值升高12%,复发风险降低52%,死亡风险降低33%(图1)。BCIRG-006研究结果则证明,赫赛汀在早期乳腺癌辅助治疗中与非蒽环类方案的疗效相仿。
1级证据(最可信级)显示赫赛汀可为早期HER2阳性乳腺癌患者提供生存益处,降低死亡风险。
以上临床研究结果表明,HER2阳性可手术乳腺癌患者应用赫赛汀辅助治疗,能够降低复发和死亡风险。赫赛汀在辅助治疗中的应用为可手术乳腺癌患者增加了治愈的机会,也因此改变了乳腺癌药物治疗的传统模式。
赫赛汀辅助治疗的心脏安全性
化疗药与靶向药赫赛汀并用,心脏毒性增加,有学者对NSABP B-31、N9831和HERA3项试验中出现的心脏毒性事件进行统计学分析,结果发现年龄、高血压病以及基线左心室射血分数(LVEF)为心血管事件的危险因素,但其结论是赫赛汀心脏毒性是有限的,并且是可恢复的。
在临床实践中,建议在包括既往史、体格检查、心电图(ECG)、超声心动图LVEF基线评估后开始应用赫赛汀,使用期间应该每3个月监测心功能。
赫赛汀辅助治疗时机
赫赛汀用于辅助治疗的时机选择至关重要。HERA试验随访1年的数据显示,≥4枚淋巴结阳性和(或)激素受体阴性患者首发事件2年累计发生率显著高于1~3枚阳性或淋巴结阴性患者,提示对此类患者需要早期开始赫赛汀治疗。
赫赛汀辅助治疗可选择方案
1.标准化疗后单用赫赛汀;
2.化疗联合:AC4个周期-TH(紫杉类同时联合用赫赛汀);
3.TCH(多西他赛、卡铂、赫赛汀)方案。
赫赛汀辅助治疗最佳周期
赫赛汀治疗的标准疗程仍为1年。虽然芬兰的研究(FinHER)显示,术后短时间应用赫赛汀(9周)较不用赫赛汀能延长患者无病生存,对于总生存无明显意义。但是该项研究入组患者较少(232例),结果还有待进一步研究。
HER2阳性乳腺癌
含赫赛汀的新辅助治疗
多项研究表明,在HER2阳性术前乳腺癌患者中,赫赛汀联合化疗作为新辅助治疗较单纯化疗显著提高部分缓解率(pCR)。赫赛汀联合化疗的病理学缓解率高达65.2%,显著高于单纯化疗组的26.3%(P=0.016)。在2007年欧洲外科肿瘤学会(ECCO)年会上,Gianni报告的NOAH研究采用赫赛汀联合化疗作为新辅助治疗,对HER2阳性的局部晚期乳腺癌患者,在AT/T/CMF(多柔比星+多西他赛/多西他赛/环磷酰胺+甲氨蝶呤+5氟尿嘧啶)方案的基础上,加用赫赛汀能显著提高pCR(43%对23%,P=0.002),甚至高于HER2阴性患者(17%),说明赫赛汀改善了HER2阳性患者的预后。因此对于需要接受术前新辅助化疗的HER2阳性乳腺癌患者,可以考虑赫赛汀联合化疗。
结语
赫赛汀用于治疗HER2阳性乳腺癌患者可使患者生存获益,且获益贯穿乳癌复发、转移、术后辅助和术前新辅助各个阶段。此外,长达10年超过40万例患者的用药经验证明了赫赛汀的安全性。
