在今年九月的欧洲心脏病年会暨世界心脏病大会上,加拿大McMaster大学 Sonia Anand教授报告了华法林抗血小板作用血管评价研究(Warfarin Antiplatelet Vascular Evaluation,WAVE)的结果,显示与单独使用阿司匹林相比,联合使用华法林和阿司匹林并未进一步减少周围动脉疾病(PAD)患者心血管事件,且合并用药组出血发生率显着高于阿司匹林单用。该结果一经公布,引起了广泛关注。
众所周知,PAD患者心血管(CV)死亡、急性心肌梗死(MI)和缺血性卒中的发生率较其他血管疾病患者增加3倍。阿司匹林抗血小板治疗可以减少心血管疾病患者总体CV事件。口服抗凝剂(OAC)与抗血小板药物合用在冠心病患者中是有益的(见表1),但二者合用在PAD患者中的疗效目前还缺乏资料。WAVE研究目的是在PAD患者中:⑴明确OAC在国际标准化比值(INR)2.0-3.0情况下与抗血小板药物合用是否优于单用;⑵严密量化观察出血危险程度。整个WAVE研究涉及7个国家(包括中国)的80个中心2400余例患者,是随机、开放、对照、盲判的研究。我国虽然当时正处于“非典”时期,仍然克服困难积极参加了此项研究。
入选与排除标准
入选标准:男女不限,35~85岁,具备下列一条者:①间歇性跛行并伴有PAD可见证据(如ABI<0.9); ②先前的血管重建(包括截肢)或周围动脉介入治疗;③无症状PAD(其他血管疾病+ABI<0.9或无症状颈动脉狭窄>50%)。排除标准:①活动性出血或出血高危患者;②有明确指征需长期应用OAC者;③有明确指征需长期(>3个月)每天服用NSAIDs者;④6个月内的卒中。
分组干预与随访
所有合格患者首先进入为期2~4周的导入期,导入期间每例患者均口服华法林加阿司匹林治疗,在此期间如果INR能达到2.0-3.0,即可进入随机分组。PAD患者平均随机分至华法林加阿司匹林治疗(OAC+AP)组和单用阿司匹林(AP)组。华法林应用的INR目标范围为2.4-3.0,阿司匹林应用的剂量是81~325mg/d。所有患者在随机后第35天、第3个月、6个月随访直到42个月。联合治疗组的患者每月检测1次INR,如果未达标,还要多次检测确保INR达标。
研究终点
联合终点包括:(1)心血管性死亡、心肌梗死或卒中;(2)心血管性死亡、心肌梗死、卒中或严重冠脉或周围动脉缺血。安全性终点包括:(1)致命性出血,即致命出血或颅内出血或需外科止血,或需至少输血4个单位;危及生命的中度或轻度出血。(2)中度出血,需输血≤3个单位。
主要结果
共入选2417例,中途退出256例,最终2161例随机分组。OAC+AP组1080例,失访2人,319例中止服药,平均INR2.2;AP组1081例,失访0例,21例中止服药,45人开始服用抗凝药。两组基本情况比较各项指标均无统计学差异。主要终点结果两组间亦无统计学差异(见表2)。但是两组的安全性结果却差异显著,其中致命性出血、出血性卒中、中度与小到中度出血的发生率OAC+AP组均明显高于AP组(见表3)。
WAVE结果的启示与PAD诊治指南相关论述
WAVE研究是PAD患者保守治疗的最大抗栓临床研究,其结果表明:①OAC(以INR2-3为目标)加阿司匹林不优于阿司匹林单用;②前者可引起更多的大出血。因此,可以说PAD患者接受OAC加阿司匹林治疗与单用阿司匹林治疗相比较,不能降低心血管事件发生率,反而增加致命性出血危险。为此,Sonia Anand教授在报告中指出,不建议阿司匹林加用OAC联合治疗PAD患者。进一步的强化抗血栓治疗临床研究应当包括:单用阿司匹林和单用OAC的比较;单用阿司匹林和单用抗Ⅹa因子药物的比较;单用阿司匹林和阿司匹林加抗Ⅹa因子药物的比较及其他安全性试验等。
抗血栓研究协作组(ATC)于2002年发表了抗血小板治疗对心血管事件疗效的汇总分析,共包括135000例心血管病高危患者,如急性或陈旧性MI、卒中或PAD。其中,42项临床研究的9716例PAD患者应用抗血小板治疗后心血管事件(包括MI、卒中或血管死亡)危险总体减少23%。在间歇性跛行患者,血管事件危险减少23%,有下肢血管搭桥史的患者上述危险减少22%,而有下肢动脉介入治疗史的病人危险减少29%。抗血小板治疗可以减少PAD患者动脉闭塞的危险,ATC研究证实,抗血小板治疗本身在19个月随访期中使动脉闭塞的发生率减少30%,与安慰剂相比阿司匹林可以减少间歇性跛行患者动脉闭塞的危险,而噻氯匹定可以减少再血管化的需求。
中等强度(INR2.0-3.0)OAC加阿司匹林在冠心病中的疗效已得到证实,在7项研究的汇总分析中(JACC2003,414:62S-69S),二者合用比阿司匹林单用使心血管死亡、MI和卒中危险进一步降低了12%,但同时大出血危险增加1.7倍;而低强度(INR<2.0)OAC加阿司匹林与单用阿司匹林比较,疗效没有统计学差异。表1所示的5项研究的汇总分析中,二者合用组心血管事件风险减少了26%(RR0.74,95%CI0.64-0.86,P<0.0001)。
2005年ACC/AHA有关PAD诊治指南的论述如下:
1、抗血小板治疗可以减少下肢PAD患者发生心梗、卒中或血管性死亡的风险。(A类证据)
2、下肢PAD患者每日口服75~325mg阿司匹林减少发生心梗、卒中或血管性死亡的风险,其效果确切、安全。(A类证据)
3、与阿司匹林相比,每日75mg氯吡格雷也是有效的、可供选择的治疗方法之一,可以减少下肢PAD患者发生心梗、卒中或血管性死亡的风险。(B类证据)
4、口服华法林抗凝治疗不能减少下肢PAD患者发生缺血性心血管事件的风险。(C类证据)
目前为止,没有足够证据显示OAC单用或与阿司匹林合用在减少PAD患者心血管事件方面优于阿司匹林单用,WAVE研究结果再次说明了这一问题。该试验结果的公布可能使指南推荐的“口服华法林抗凝治疗不能减少下肢PAD患者发生缺血性心血管事件风险”的证据级别增强。
综上所述,单独使用阿司匹林仍然是目前PAD指南推荐的证据级别最高的抗血小板药物。如患者需要在阿司匹林基础上加用OAC(PAD合并房颤或人工瓣膜),必须小心权衡疗效和出血危险之间的利与弊。
