糖尿病(DM)是由不同病因导致胰岛β细胞分泌胰岛素不足及/或周围组织胰岛素抵抗而引起的以血葡萄糖水平增高为特征的代谢性疾病群，表现为糖代谢异常、脂代谢异常及多种并发症的发生。高血糖是糖尿病的主要生化特征，其产生与肝脏及外周组织对葡萄糖的利用减少、肝糖生成增多有关。确定药物作用靶点，是发现治疗糖尿病新药的核心问题。目前，对糖尿病的发病机理尚未十分明确，虽然现有一些不同作用靶点的药物用于治疗糖尿病，但有时并不能达到很好的治疗效果。因此，寻找新的治疗糖尿病的作用靶点，开发新型药物迫在眉睫。葡萄糖激酶(GK)近些年来逐渐被科研人员所重视，以它为靶点来开发新的药物是未来的研究方向，基于该靶点的小分子激活剂研究也非常活跃。
生物活性至关重要
葡萄糖激酶在控制血糖平衡和代谢中扮演着重要角色，它通过调节胰岛素释放和促进肝脏葡萄糖代谢的双重作用机制来降低血糖。正常生理状态下，当血糖超过正常血糖阈值时，肝脏可维持葡萄糖的平衡以使血糖恢复至正常范围。糖代谢过程中各阶段的酶可作为高效有力的靶点来控制血糖平衡。GK作为催化糖酵解的第一个关键酶，使葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖，从而参与糖代谢的各条途径。因此，肝脏GK在维持血糖稳态中发挥着重要作用，是保证器官组织正常生理功能的关键。
GK活性异常将会导致糖代谢紊乱，从而产生病理改变。青年型早发糖尿病MODY的深入研究证实了GK活性改变与糖尿病的发生有关。MODY是一种单基因突变的遗传性疾病，在已发现的6种突变基因中，GK基因突变者被命名为MODY-2。除MODY外，一般糖尿病个体中也普遍存在GK活性下降。对2型糖尿病的发病机制进一步研究发现，肝脏GK活性降低可能参与胰岛素抵抗机制，导致血糖升高，胰岛功能受损和胰岛素抵抗加重。寻找能增加GK活性的药物或措施，以阻止或延缓疾病的发展，有可能为早期预防和治疗2型糖尿病开辟一条新途径。因此，提高GK的活性、恢复其功能可治疗由于GK活性低下引起的糖尿病，由此引发了一系列关于GK活性调节机制的研究，其中以直接作用于GK变构位点的小分子激活剂的研究较为活跃。
新药开发层出不穷
在研究GK与糖尿病的关系中，人们发现了许多化合物，如生物素、有机钒、硒酸盐等，可通过改善GK的活性来治疗糖尿病。英国研究人员给STZ-DM大鼠饲以有机钒水溶液3个月，其肝脏GK活性及mRNA水平恢复正常，血糖明显下降，尿糖明显改善，并且未发现肝肾毒性。硒酸盐也有类似作用。给STZ-DM大鼠硒酸盐治疗10周，其肝脏中GK和丙酮酸激酶的活性及mRNA水平提高2~3倍，磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶的活性及mRNA水平下降40%~50%，同时，血糖下降50%，尿糖下降80%，糖耐量明显改善。西班牙研究人员发现，β3肾上腺素能兴奋剂Trecadrine也可通过提高肝脏GK mRNA水平，使四氧嘧啶诱导的DM大鼠血糖恢复正常。也有报道，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）也具有增加β细胞内GK mRNA表达的作用，可用于DM的治疗。
生物素是广泛存在于体内的一种水溶性维生素，主要来源于食物和肠道细菌的合成。生物素可通过提高GK活性来降低血糖。研究表明：DM大鼠和生物素缺乏大鼠肝脏中的GK活性低于正常。应用生物素后，GK活性明显提高；给正常鼠应用生物素后，GK活性也提高40%~50%。同时，生物素也可增加胰岛β细胞的GK活性及mRNA表达。
近几年来，人们一直试图在寻找一些对GK有活化作用的小分子化合物，并取得了一定进展。美国研究人员Grippo和他们的工作组使用分子筛选的方法从120,000个合成化合物中，筛选出了一个GK激活剂，代号为RO-28-0450。它是消旋体，R构型为RO-28-1675，具有生物学作用。研究者给予糖尿病小鼠GK激活剂后，发现其动物反应强烈，单次口服后，动物血糖下降一半，甚至低于正常血糖水平。注射给药可以获得同样的效果。在能够分泌胰岛素的胰岛β细胞上测定激活剂的作用，发现该激活剂可以在血糖并不高的情况下，诱导胰岛β细胞分泌胰岛素，帮助糖尿病患者产生少量的激素。当化合物作用于肝细胞时，细胞释放葡萄糖减少，从而解决了糖尿病的肝糖代谢问题。因此，美国生理学家Alan Cherrington评价说，同时作用于胰腺和肝脏的化合物是很有潜力的。在这之后英国科研人员Katy G.等人又发现了两个既新颖又有潜力的葡萄糖激酶激活剂——GKA1和GKA2，并对其作用机制进行了研究。结果发现，其可刺激肝细胞中葡萄糖的磷酸化、糖酵解及糖原合成，增加GK对葡萄糖的亲和力（前者可增加4倍，后者可增加11倍)。GKA1和GKA2d对GK抑制剂的亲和力也强，可引起GK从细胞核向胞浆的转移。有人认为，GKA1和GKA2的结合位点是催化位点和变构位点之外的全新位点。
希望与挑战并存
基于在血糖平衡控制中起到促进胰岛素分泌和减少肝脏葡萄糖产生的双重作用，GK已被作为2型糖尿病药物治疗中的一个强有力的潜在靶点。研究人员对GK小分子激活剂的寻找具有很高的热情，主要是因为这类小分子能够影响2型糖尿病患者的上述两个生理学反应。一般认为，联合治疗较单独治疗对控制血糖有更好的效果，但由于GK激活剂具有影响胰岛素释放和肝脏葡萄糖代谢的功能，它可以作为单独治疗的有效药物。因此，GK激活剂的前景十分乐观：凭借在胰岛素释放和肝脏葡萄糖代谢中的重要作用，在不远的将来它不但可以成为安全有效的临床治疗药物，还能作为新的药物工具来阐明GK在葡萄糖动态平衡中所起的复杂功能。
但是，GK激活剂的应用还应注意到利弊关系，主要问题是该类药物可能造成低血糖。另一个潜在问题是肝脏可能会出现糖原蓄积问题，尤其是当组织摄入大量糖时会更加严重。同时，该药物有明显的作用局限性，它可能对1型和严重的2型糖尿病无效，因为这两种疾病患者的胰岛素分泌极少或分泌不足。尽管如此，研究人员对该类药物持乐观态度，他们认为这种不足可以改观，只要严格控制服用剂量就可以避免副作用的发生。
总之，随着研究的深入，更多地了解代谢关键酶与糖尿病的关系，研制和开发改善关键酶活性的药物，将为糖尿病的治疗开辟一条崭新的途径。
