2型糖尿病日益成为一个全球性健康问题,全球每年有300万人死于糖尿病,预计2025年糖尿病患者将增加大约70%,增加者主要来自中国和印度这样发展中人口大国。令人鼓舞的是,UKPDS研究证实,强化血糖控制可使新诊断2型糖尿病患者所有相关终点事件下降12%,其中微血管并发症危险下降25%,心肌梗死及猝死危险也下降16%。平均HbA1c每下降1%,糖尿病相关并发症危险相应下降21%,肯定了血糖控制对各种并发症预防的重要意义。如何利用有限的卫生资源有效控制血糖、预防晚期并发症对我国无疑是一个严峻挑战。
1.IDF全球指南的血糖控制建议
2005年国际糖尿病联盟(IDF)首次发表了治疗2型糖尿病的全球性指南。该指南主要以近5年发表的循证医学证据为基础,充分考虑了治疗方案的成本-效益比和不同国家的卫生资源状况,因此是第一个适用于“全球”的指南,值得我们在临床实践时参考。该指南将治疗方案分为三个不同层次,即基本治疗(Minimal Care)、标准治疗(Standard Care)和高级治疗(Comprehensive Care),根据不同经济状况和卫生资源配置情况给患者选用不同级别的治疗方案。在血糖控制方面,指南强调无论哪一治疗层次均应将HbA1c降至6.5%以下;生活方式调整只能使很少一部分病人在诊断糖尿病后很有限时间内将血糖控制在安全的靶目标,因此选用口服降糖药和胰岛素治疗是必需的。二甲双胍和磺脲类降糖药是基本用药,并且磺脲类是非超重患者的一线用药。若用药依从性存在问题,应考虑选用每日服用一次的磺脲药;一些胰岛素敏感的患者可选用速效胰岛素促分泌剂。2004年我国发表了磺脲药使用的专家共识:(1)可作为非肥胖2型糖尿病一线用药;(2)老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类,如格列吡嗪、格列喹酮;(3)轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮;(4)病程较长,空腹血糖较高的2型糖尿病可选用中-长效类药物。
2.磺脲药的降糖效果
2型糖尿病是由遗传缺陷和后天多种环境因素导致胰岛素分泌缺陷和胰岛素生物效应降低,继而引起以高血糖为主要特征的一组代谢性疾病。磺脲药一直是数十年来的最主要口服降糖药,是强有力的胰岛素促分泌剂。在目前国内常用的磺脲药中,格列本脲、格列美脲、格列吡嗪控释片(瑞易宁)和格列齐特为中长效制剂,降糖作用较强;格列喹酮、格列吡嗪普通剂型为短效制剂,作用时间较短。总的看来,这些药物单用可使HbA1c平均下降1.5%~2.0%,空腹血糖下降60~70mg/dl。
各种磺脲药降糖作用强度有所不同,但经调整剂量后,每片磺脲药的降糖效果基本相当。磺脲药降糖幅度与起始治疗时的空腹血糖水平直接有关,空腹血糖越高,降糖幅度越大。在一定剂量范围内,磺脲药的降糖作用呈剂量依赖性,取决于病人尚存的胰岛功能,但超过最大有效浓度后,降糖作用不再增强,而不良反应明显增加。普通剂型格列吡嗪的最大允许剂量可达30mg/日(国外40mg/日),但最大有效剂量为20mg/日;瑞易宁(最大剂量为20mg/日)能使药物在24小时内以较低浓度持续释放,可维持血药浓度50~300μg/L,恰好位于格列吡嗪有效血药浓度范围。潘长玉教授牵头的国内多中心前瞻性随机对照试验评估了瑞易宁与格列齐特在治疗中国2型糖尿病患者中的疗效与安全性,结果显示每日一次服用瑞易宁可以有效地控制24小时血糖,且与一日多次服用降血糖药物具有同样的安全性。
很多口服降糖药都需一日多次用药,这种用药会大大降低患者的服药依从性。医师在每日一次用药时的最大顾虑是,这是否能有效控制血糖?餐前低血糖发生率是否增加?瑞易宁使用一种被称为胃肠道给药系统(GITS)的渗透泵给药,可使格列吡嗪血浆浓度24小时维持恒定,从而允许在任何剂量下都能每日一次给药,减少速释格列吡嗪给药时血药浓度的波峰-波谷波动。与速释格列吡嗪相比,GITS给药方便了患者服药,增加了患者长期治疗的顺应性,并使24小时血糖平稳下降,而患者空腹胰岛素水平较低。
3.磺脲药的葡萄糖依赖降糖作用
磺脲药对胰岛β细胞的刺激效应在一定程度上还受血糖浓度的影响,即所谓的“葡萄糖依赖作用”。实验证实,磺脲药在较低血药浓度时,在不同的葡萄糖水平下刺激胰岛素分泌的作用不同。Simonson等的一项为期16周多中心、双盲安慰剂对照研究发现,瑞易宁组餐后2小时血糖的绝对值和血糖曲线下面积均显著降低(P<0.001),同时餐后胰岛素和C肽曲线下面积较安慰剂组显著升高(P≤0.001)(图3),证实餐后血糖升高加上适当的格列吡嗪血药浓度可有效地促使胰岛β细胞按需释放胰岛素。现有的资料显示,瑞易宁和格列齐特缓释剂在药理剂量时,每日口服一次可维持24小时较低的血药浓度,由于刺激胰岛素分泌还依赖于餐后血糖水平,因而可获得较格列吡嗪普通剂型和格列本脲相似或更稳定的血糖控制,低血糖事件发生也少。
