(一)肾上腺糖皮质激素

1.不良反应特点和并发症

(1)类肾上腺皮质机能亢进症:长期应用超生理剂量的糖皮质激素,引起水、盐、糖、蛋白质和指脂肪代谢紊乱,出现向心性肥胖、满月脸、皮肤变薄、紫纹、肌无力、低血钾、浮肿、高血压、糖尿、痤疮、多毛、易感染等类柯兴氏综合征的表现。一般不需要特殊治疗,停药后症状和体征均可逐渐消失,数月却恢复正常。采用低盐、低糖、高蛋白饮食及加用钾盐,可以减轻症状。

(2)类固醇性糖尿病;糖皮质激素有促进糖原异生、降低组织对葡萄糖的利用,以及抑制肾小管对葡萄糖的再吸收作用。可以引起血糖升高和糖尿,从而使原有糖尿病恶化,隐性糖尿为显性。长期大剂量应用时,可发生类固醇性糖尿病。故用药前应问清病史及家族史,必要时作糖耐量实验,若已出现糖尿,可减量或停用。不能停药者可酌情加用胰岛素或口服降糖药物。

(3)肌萎缩和骨质疏松:长期大量使用糖皮质激素,可使蛋白分解加速、合成减少。从而造成负氮平衡,使肌肉萎缩和骨质形成障碍。由于能抑制生长激素的释放和抑制肾上腺皮质产生性激素、成骨细胞活力降低,间接干扰骨质形成和增加骨质吸收。此外,还能减少钙的吸收,促进钙、磷代谢,并剌激甲状旁腺激素分泌,增加骨质吸收,导致骨质疏松。儿童及经绝期妇女、低钙摄入或长期卧床的病人更易发生。近年发现糖皮质激素还会引起骨坏死,发病部位为一侧或双侧股骨头,其次为股骨髁和胫骨髁。同一病人可有十七八处骨坏死,包括跖、距、(腕)头状骨和跟骨等,都是负重和活动较多的骨端。由于发生关节端,常累及关节,形成骨关节炎,这称为激素性关节病。

(4)诱发或加重感染:长期使用糖皮质激素,可减弱机体防御疾病的能力,有利于细菌的生长繁殖和扩散,常可诱发新的感染或使体同潜在的感染病灶扩大或散播。抵抗力差的体弱患者,尤易发生。白血、再生障碍性贫血、肾病综合征、慢性活动性肝炎及结缔组织等慢性病,需长期使用皮质激素,故均易并发感染。原有的静止结核病灶和化脓性病灶,可能恶化或扩散。凡有结核灶活动迹象者,均应加用抗结核药物。用药过程中发生的皮肤、肠道、胆道及泌尿道感染,易迅速发展为败血症。偶可发生真菌性败血症,应密切注意。糖皮质激素用于急性病素感染时,能抑制干扰素的合成,削弱人体对病毒的非特异免疫力。使病变扩散。如水痘,本身并不易赞成严重损害,但使用皮质激素后,就有可能发生出血性水痘或继发性细菌感染而造成死亡。

(5)诱发加重溃疡:长期使用糖皮质激素可能诱发溃疡病。这种溃疡往往是多发性的,且并发症(如出血、穿孔街道等)发生率很高。溃疡一般发生于幽门学前区。很少发生在十二指肠,有人物特称为“甾体激素溃疡”、激素引起的溃疡、多具隐匿性,最初没有症状,往往容易被视而漏诊,只有在病情严重时,才会被发现,糖皮质激素诱发溃疡的机理尚未完全阐明,目前多认为是它能降低胃粘膜保护作用而使其易受胃酸的侵蚀。因为糖皮质激素可抑制胃粘液的分泌,并使其性质发生改变,从而削弱粘液层的保护作用,使其易受胃酸损害。同时糖皮质激素能抑制胃粘膜的更新。单独给予糖皮质激素。胃粘膜屏障作用的减弱不很明显,但若与乙酰水杨酸合用,则引作用显蓍增强。有人认为糖皮质激素与胃粘膜屏障作用的减弱不很明显,但若与乙酰水杨酸合用,则此作用显著增强,有人认为糖皮质激素与胃粘膜的异化作用有关,它可以阻碍组织修复,使溃疡愈合延迟。皮质激素致溃疡的作用与其使用剂量也有密切关系。一般认为尼松每日20mg时,就容易发生溃疡。应尽可能采用低剂量。此外,还应避免与一些能促进胃酸分泌和损伤胃粘膜屏障的药物,如咖啡因、乙醇、乙酰水杨酸、消炎痛、保泰松等并用。

(6)诱发性精神症状:在很多使用激素的病例,都可观察到主观感觉改善、情欣快。这当然与症状改善有关,但激素对植物神经兴奋的作用也不可忽视。长期大量使用,常可引起失眼、欣快、激动、幻觉、精神紊乱、甚至诱发精神病。故既往有精病史即家族有精神病史者慎用。一旦陋现精神症状,不应继续用或较快减量,并用安定药如安定、安定等治疗,一般诱发的精神异常,多于停药后自消失。儿童若大剂量使用糖皮质激素,常可发生惊阙,这时可用苯巴比妥钠或安定处理。

(7)眼并发症:全身或局部应用糖皮质激素,可使眼前房角小梁网状结构的胶原束肿胀,以致房水流通受阻,眼内压升高,其程度取决于所用激素的制剂类型、浓度、给药次数和时间。停后症状一般可逆,但有遗传倾向、高度近视或糖尿病患者,可发生不可逆的青光眼或失明。长期作用糖皮质激素治疗眼病,也可能引起白内障,其发生与用药时间和剂量成正比。局部应用糖皮质激素,尚可引起霉菌性角膜炎。单纯性疱疹应用糖皮质激素,可使病情恶化,易于发生角膜溃疡。

(8)对胎儿的作用:报道,在妊娠期接受皮质激素治疗的数百病例中,1%胎儿有腭裂畸形。因而认为可的松是一具弱的致畸药。

(9)停药后的不良反应;

1)药原性肾上腺素皮质机能不全:长期使用皮质激素,由于外源性皮质激素对脑垂体的抑制,肾上腺素皮质机能减退或皮质萎缩。一旦突然停药过早,一遇到应激状态,如感染、叶泻、脱水、寒冷剌激、饥饿、外伤、手术、过劳等情况、因体内皮质激素分泌不足,即可发生急性肾上腺皮质机能不全症,表现为:恶心、呕吐、肌无力、低血糖、休克甚至昏迷。

2)激素停用综合征:当短期大量使用糖皮质激素治疗危重疾病时,突然停药后24-28小时,可出现情绪消沉、发热、呕吐、全身乏力、肌肉和关节酸痛等症状。这与肾上使用糖皮质激素,待症状缓解或消失后再缓慢减量至停药。

3)反跳现象:某些疾病风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、支气管哮喘、风湿热及结核性浆膜炎等,在使用皮质激素治疗一段时间后,症状可以完全控制或缓解。此时如减量太快或突然停药,原有疾病的病情可加剧或恶化,是谓“反跳”。这不是肾上原皮质机能不全,而是病人机体以皮质激素产生了依赖性所致。此时可恢复原有剂量或加用有效的甾体治疗药,如消炎痛、布洛芬等,在症状缓解后再徐徐减量。

2.相互作用

(1)消炎痛有致溃疡作用,与本品并用时可增加诱发溃疡的可能性。

(2)苯巴比妥可加速糖皮质激素灭活而降低其疗效。

(3)抗癫痫药如苯妥英钠等会加速糖皮质激素灭活而降低其疗效。

(4)氯化钾可用于糖皮质激素引起的缺钾症,纠正低钾。

(5)洋地黄类强心甙在低血钾时对心肌敏感性增加,故与糖皮质激素并用时应注意补钾。

(6)同化激素可补充因使用糖皮质激素而引起的蛋白质过度丧失。

(7)糖皮质激素大部分在血中与白蛋白结合贮存型而存在,故低蛋白血症患者在使用糖皮质激素之前适当补充白蛋白。

(8)糖皮质激素用于结核患者时,应加用有效的抗结核药,以免结核扩散。

(9)本品能抑制免疫反应,故不宜与疫苗并用。

(10)糖皮质激素可增加升压药对血管的敏感性。

(11)糖皮质激素可以升血糖。故必须并用时,应加大降血糖药的剂量。

(12)糖皮质激素可以增加毛细血管透性而引起出血,使用维生素C可缓解。

(13)噻嗪类利尿药和糖皮质激素并用时,钾丢失加剧,应注意补钾。