（一）相关分析常用参数
在估计某一基因座位与疾病相关时，有几个常用术语，如相对危险率与归因危险、于此略予介绍。
1.RR相对危险度的计算
| 抗 原 | ||
| + - | ||
| 疾病+- | a b c d | a+bc+d |
| 总数 | a+c b+d | a+b+c+d=n |
a和b分别代表患有某种疾病已检出和未检出某种抗原的人数；c和d分别代表正常对照（末患该病）检出某种抗原和末检出某种抗原的人数；n为调查总数，表示样本的大小。然后按X公式计算：
X2=（│a·d-│b·c│-n/2）2·n/(a+c)·(b+d)·(a+b)·(c+d)
根据所得的X2值然后从X2表中求出P值。若P<0.05则认为是差异显著。
如果抗原与疾病有关，则进一步计算它们关联的程度。通常用相对危险度（relative risk）RR值来表示，RR值越大表示相关程度越大。
RR=α·d/b·c
另一种RR（relative risk）值计算公式是：
RR=Fp(1-Fc)/Fc(1-Fp)
Fp为病人抗原频率，Fc为该地区正常对照人群中的抗原频率RR值表示某一特定HLA抗原和疾病之间的相关强度，即具有该HLA抗原的个体较缺乏这一抗原的个体易产生这种疾病的可能性。
RR=1时，无区别
RR>4时，相关较为肯定
RR<1时，表明有抵抗基因，是一种保护而不是易感
2.归因危险 另一个公式称归因危险（attributable risk），又叫病因系数（etiologic factor）,表示群体中病人组中有百分之多少归因于HLA：
归因危险=B（R-1）/[B（R-1）+1]
B为患者人群的百分率；R为相对危险率。如强直性脊椎炎的归因危险为0.89即患该病人群中有89%是与HLA-B27抗原相关。
（二）HLA-I、Ⅱ类抗原与疾病的相关情况
Lilley（1964）在动物实验中证明小鼠Gross病毒所致白血病的发病与H-2相关（表 6-17），并提出对Gross型白血病易感的基因可能位于H-2I区内。在人类首先证实强直性脊椎炎（ankylosingspondylitis,AS）与B27有强相关性。以后通过群体的流行病学调查和家系调查发现许多内分泌病、类风湿性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤和感染性疾病等与HLA相关。
从1976年6月在巴黎举行HLA系统与疾病的相关性的第一次国际性综合报告会以后，世界各地陆续报道了HLA与疾病的相关性研究，表6-18是关于HLa I类与Ⅱ类基因座位与一些疾病的相关情况。从表中可见，HLA与疾病易感相关的主要位点是DR2、DR3、DR4和B27等。此外，近年来发现某些疾病与DQ、DP等位基因相关，如：IDDM与DQA1*0301/DOB1*0302；发作性睡眠与DQA*0102/DQB1*0602；Hodgkin病与DPB1*0301（欧洲白人）、DPB1*0401（明显降低，黄种人）。
表6-17 不同小鼠品系对Gross病毒致白血病的易感性
| 品 系 | H-2单体型 | 白血病发生率 |
| C57 | b/b | 90天时 1% |
| 300天时 26% | ||
| C3H | k/k | 90天时 100% |
| （C3H*C57）F1 | b/k | 90天时 0% |
| 300天时 8% | ||
| 1/2（F1*C3H） | k/k | 140天时 90% |
| 1/2（F1*C3H） | b/k | 140天时 50% |
采用家系调查证明，HLA-B27与某些疾病的相关情况（图6-22）。
Cudworth提出一个青年型糖尿病易感基因和抗性基因连锁不平衡的模型。糖尿病病人HLA某些抗原型之间有连锁不平衡现象，如DR3、D3、B8（或B18）A1，DR4、D4、B15（或B40）A2常同时出现，而DR2、D2、B7、A3（A11）则不见于患者，即所谓抵抗基因。
从70年代开始，我国学者开始进行HLA与胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）以及Graves病相关性的研究，发现IDDM病人组A11和Cw4的表现型频率低，而DR3和DR9表现频率比对照组高。认为DR3、DR4是与白种人、黄种人IDDM易感基因连锁的抗原；DR8、DR9分别为日本人和中国人IDDM患者所特有与IDDM易感基因连锁的基因。Gravas病（毒性弥漫性甲状腺肿）RR值在A2、B8、Cw4和A9分别为2.44、8.33、8.65和0.41。认为B8与国外报告结果相似，可能为不同人种共同特征；A2可为东方人和黑种人共有特征；而Cw4则可能为中国人Graves病所特有的相关抗原。上海地区研究结果显示，类风湿性关节炎中DR4阳性百分率（43.8%）要明显高于同地区对照组（17.3%）。
近年在单座位的分子水平深入研究中真正取得了突破性进展，例如，国内外研究均证实，IDDM的易感性在于DQα链52位精氨酸和DQβ57位非门冬氨酸的共同作用（白人，中国汉人）。此外关于各种疾病HLA各基因的等位基因标记也在陆续报道中。
表6-18 HLA与疾病的关联
| 疾 病 | HLA | 相对危险率（RR） |
| 与Ⅱ类抗原相关的疾病 | ||
| 淋巴瘤甲状腺炎 | DR5 | 3.2 |
| 类风湿性关节炎 | DR4 | 5.8 |
| 疱疹样皮肤病 | DR3 | 56.4 |
| 慢性活动性肝炎 | DR3 | 13.9 |
| 粥样泻 | DR3 | 10.8 |
| 干燥综合征 | DR3 | 9.7 |
| 阿狄森氏病 | DR3 | 6.3 |
| 胰岛素依赖型糖尿病 | DR3 | 5.0 |
| DR4 | 6.8 | |
| DR3/4 | 14.3 | |
| DR2 | 0.25 | |
| DR3，DQ8 | 100.0 | |
| 甲状腺毒症 | DR3 | 3.7 |
| 肺-肾综合征 | DR2 | 13.1 |
| 结核样型麻风 | DR2 | 8.1 |
| 多发性硬化症 | DR2 | 4.8 |
| 嗜睡病 | DR2 | 100.0 |
| 与I类HLA-B27抗原相关的疾病 | ||
| 强直性脊柱炎 | DR27 | 103.5 |
| Reiter氏病 | DR27 | 37.0 |
| 沙门氏菌感染后的关节炎 | DR27 | 29.7 |
| 耶尔森菌感染后的关节炎 | DR27 | 17.6 |
| 前葡萄膜炎 | DR27 | 14.6 |
| 与I类其他抗原相关的疾病 | ||
| 亚急性甲状腺炎 | B35 | 13,6 |
| 寻常型牛皮癣 | Cw6 | 13.3 |
| 血色素沉着病 | A3 | 8.2 |
| 重症肌无力 | 88 | 4.4 |
HLA与某些疾病相关的机理目前尚不完合明了，可能与以下几种假说有关。
1.分子模拟假说（molecular mimicry hypothesis）某些病原微生物的抗原与HLA抗原分子结构相似，即为共同抗原，可能导致两种后果：（1）机体对这种病原微生物产生交叉免疫耐受，不能产生有效的免疫应答，保护了病原微生物；（2）病原微生物刺激机体产生相应的抗体，损伤了具有共同抗原的组织细胞。如强直性脊椎炎或莱特氏综合征患者细胞表面B27抗原与肺炎杆菌蛋白成分有一段共同的氨基酸序列。与胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）相关的风疹病毒膜蛋白上存在与患者MHc Ⅱ类抗原β链上相同的氨基酸序列。
2.受体学说（receptor hypothesis） HLA抗原作为某种病毒的受体。如小鼠MHc Ⅱ类抗原是乳酸脱氢酶病毒（lactate dehydrogenasevirus,LDV）的受体。
3.免疫应答基因 Ir基因通过其产物Ia抗原影响巨噬细胞提呈抗原或与其它细胞间相互作用，使机体对某些疾病易感。如IDDM的发生至少需要DR抗原β链57位或DQ抗原β链57位氨基酸之一为非天冬氨酸。
4.连锁不平衡学说 HLA基因与真正疾病的易感基因连锁不平衡。如几乎所有发作性睡眠病患者都是DR2、DQ1，在DNA分型上常是DQA1*0102/DQB1*0602组合。先天性肾上腺肥大症病人，体内缺乏固醇-21羟化酶，常为HLA-B47。贝切特氏病（Behcet's disease）与HLAB51相关，如患者B22则不表现眼部症状。IDDM患者C4AQO，C4B3，BfF1，DR3-D3-B8（或B18）-A1，与DR4-D4-B15（或B40）-A2常同时出现。
5.补体基因缺陷或扩展单倍型连锁不平衡 如全身性红斑狼疮为C4AQO、C4BQO，引起补体C4等缺乏，尤以C4QO与HLA-DR2同时出现时发病率更高。先天性肾上腺肥大症（CAH）：C4QO。慢性活动性肝炎：C4AQO、C4BQO，HAL-A1-B8-DR3-C2C-BfS-C4AQO-C4B1。Graves病：C4B3。精神分裂证；C4BQO。IDDM：HLA-A1-Cw7-D8-C4AQO-C4B1-BfS-DR3,HLA-A30-Cw5-B18-C4A3-C4BQO-BfF1-DR3,HLA-A2-Cw3-B62-C4A3-C4B29-BfS-DR4。
表6-19补体基因或补体基因缺陷和扩展单体型连锁不平衡与疾病的相关性（举例）
| 疾 病 | 补体基因（或基因缺陷）和扩展单位体型 |
| C2缺乏症 | C2QO，HLA-A25-B18-DR2-CS42 |
| 发作性睡眠 | 德国白种人HLA-B-DR2-CS31 |
| 欧洲人BfS、C4A3、C4B1，常与DR2连锁不平衡 | |
| 全身性红斑狼疮（SLE） | C4AQO（尤与DR2同时出现），C4BQO |
| 胰岛素依赖性糖尿病（IDDM） | BfF1，C4QO，C4B3 |
| HLA-B8-DR3-CS01-GLO2 | |
| HLA-B18-DR3-C（F1）30 | |
| HLA-B15-DR4-CS33 | |
| HAL-B38-DR4-CS21 | |
| 慢性活动性肝炎 | C4AQO，C4BQO |
| HLA-A1-B8-DR3-CS01-GL02 | |
| 麸质过敏性肠病（或乳糜泻，GSEP） | HLA-B8-DR3-CS01 |
| HLA-B44-DR7-CF31 | |
| Graves病 | HLA-B8-DR3-CS01 |
| HLA-B18-DR3-C（F1）30 | |
| 先天性肾上腺增生综合症（CAH） | HLA-B14-DR1-CS2（1，2） |
| HLA-B47-DR7-CF031 |
（三）HLA-Ⅲ类基因及MHC-EH与疾病的相关情况
HLA-Ⅲ类基因及MHC-EH与疾病相关的报道近年不断增加，但因与人种间的差异交叉混合，有时甚难分析，现选择比较公认的几项作为便证，略于介绍。
C4QO的出现机制及其与疾病的关联近年颇受重视。不少实验证实C4QO的出现只有50%左右是由于C4基因的缺失，其作50%是由于基因不表达（伪基因）与基因转换（gene conversion,如C4A基因表达为C4B产物或反之）。SLE时C4QO频率增加，且在C4RFLR实验中证实，C4基因的缺失频率也增高。还有报告称，白种人C4AQO常与HLA-[A1-B8-DR3]，C4BQO常与HLA-[B18-DR3]呈明显的连锁不平衡。此外C4QO增加的疾病还报告有IDDM、Graves氏病、亚急性硬化性全脑炎等。C2QO与SLE的关联也较明显。至于Bf至今未见QO的报道。
关于C4单体型及补体型与疾病的关联材料不多，曾有报导法国人IDDM的易感补体型为BfF-C4A3-C4BO和BfS1-C4A2，中性补体型为BfF1-C4B3和BfF-C4A3-C4BO，保护性补体型为BfS（或F）-C4A3-C4B1。曾有报告称，SLE时CS00较多见，重症肌无力时CS42较多见。
至于HLA-EH与疾病的关联情况报道很多，且各有不同，今选择一些如表6-19供参考。
