1.趋化因子的命名 1986年以来,陆续发一现了一类主要由免疫细胞产生的、具有趋化白细胞作用的细胞因子(chemoattractant cytokines或chemotacticcytokines)。在1992年第3届国际趋化因子研讨会上,绝大多数学者建议把chemoattractant(chemotactic)cytokine简称为chemokines,本书暂译名为趋化因子。趋化因子又称可诱导的小分子蛋白(small-inducible protein,SIP)、间分泌(intercrine)、细胞因子PE-4超家族(PF-4superfamily of common an-cestralcytokines)或PF-4样细胞因子(PF-4 likecytokine)等。
2.趋化因子亚族及其成员 通过基因克隆和cDNA、氨基酸序列分析,人的趋化因子超家族目前至少发现有19个成员,它们具有以下共同的特点。(1)来自同一个祖先基因(com-mon ancestral gene)。(2)成熟分子为分子量8~10kDa的小分子多肽。(3)可诱导性(inducible)。(4)不同成员在氨基酸水平上有21%~90%的同源性,其中不同亚族成员间同源性,其中不同亚族成员间同源性为21%~31%,同一亚族不同成员间同源性为25%~90%。所有趋化因子均含有4个Cys的保守基序(motif),组成特征性的两个二硫键。第一个Cys前的N端肽段较短,约4~12氨基酸,第4个Cys后C端肽段较长,为18~24氨基酸。(5)其相应的受体属于G蛋白偶联受体,这类受体有7个跨膜区(seven predicated transmembranedomains,STR),在胞浆内与三个亚单位所组成的G-蛋白(heterotrimeric G protein)相偶联。
根据多肽键一级结构中第1、2两上Cys排列的方式,可将趋化因子超家族分为两个亚族(subfamily):(1)C-X-C亚族(或α亚族),除NAP-4以外,这个亚族其余成员分子中N端两个Cys之间被另一个氨基酸残基所分隔;(2)C-C亚族(或β亚族),第1、2两个Cys是相连的。两个亚族所包括的成员见表4-11。
表4-11 两个趋化因子亚族所包括的成员
C-X-C亚族(α亚族) |
IL-8/NAP-1(interleukin-8/neutrophil-activating protein 1, 白细胞介素8/中性粒细胞激活蛋白1) |
NAP2/CTAPⅢ/βTG(neutrophile-activating protein 2/connective tissue-activating peptide Ⅲ/β-thromboglobulin,中性粒细胞激活蛋白2/结缔组织激活肽Ⅲ/β-凝血球蛋白) |
NAP-4(neutrophil-activating protein 4,中性粒细胞激活蛋白4) |
GROα/NGSA(growth related gene α/melanoma growth-stimulating activity,生长相关基因α/黑素瘤生长刺激活性) |
GROβ(growth related gene β,生长相关基因β) |
GROγ(growth related gene α/melanoma growth-stimulating activity,生长相关基因α/黑素瘤生长刺激活性) |
PF-4(platelet factor-4,血小板因子-4) |
ENA-78(a 78-residue epithelial cell-derived neutrophil-activator,78氨基酸上皮细胞来源的中性粒细胞活化剂) |
γIP-10(interferonγ-inducible protein-10,γ干扰素诱生蛋白-10) |
Mig(monokine inducible by γ-interferon,γ干扰素诱生的单核因子) |
GCP-2(granulocyte chemoattractant protein-1/monocyte chemotactic and activating factor,单核细胞趋化蛋白-1/单核细胞趋化和激活因子) |
续表1
NCP-2/HC14(monocyte chemoatractant protein-2,单核细胞趋化蛋白-2) |
MCP-3/NC28(monocyte chemoattractant protein-3,单核细胞趋化蛋白-3) |
MIP-1α/LD78(macrophage inflammatory protein-1α,巨噬细胞炎症蛋白-1α) |
MIP-1β/Act-2(macrophage inflammatory protein-1β,巨噬细胞炎症蛋白-1β) |
RANTES(reduced upon activation,normal Texpressed and secreted,正常T细胞表达和分泌,活化时表达下降的因子) |
1309(活化人T细胞-种基因产物,cDNA克隆并表达成功) |
注:(1)NAP-2/CTAPⅢ/βTG是由血小板碱性蛋白(platelet basicprotein,PBP)N端加工后形成。
(2)LD78和Act-2分别是人的MIP-1α和NIP-1β,与小鼠源性MIP-1α和NIP-1β有很高同源性。
(3)GROα、GROβ和GROγ指基因产物。
3.趋化因子作用特点 趋化因子C-X-C和C-C亚族的生物学活性有明显的差别。C-X-C亚族中,除γIP-10、Nig和PF-4外,其余成员均具有趋化和激活中性粒细胞的活性。编码这个亚族成员的基因定位于第4号染色体长臂,氨基酸水平上的同源性在25%~90%。γIP-10主要趋化单核细胞和T细胞。C-C亚族主要趋化和激活单核细胞和某些T细胞亚群,基因定位于第17号染色体长臂,而且各成员的基因密切连锁,氨基酸水平上同源性在25%~70%。两个亚族之间同源性为21%~31%。
趋化因子除趋化和激活中性粒细胞、单核细胞或某些T细胞亚群外,有些成员还可趋化嗜酸性粒细胞,或趋化嗜碱性粒细胞并刺激其释放组织胺。某些趋化因子还具有刺激造血细胞、成纤维细胞、角化细胞或黑素瘤细胞的生长。趋化因子除了以游离形式发挥作用外,还可结合到细胞外基质(ECM)或内皮细胞表面,从而趋化白细胞到相应的组成或血管内皮处,聚集并激活中性粒细胞或单核细胞。下面仅就C-X-C亚族中的IL-8和GRO以及C-C亚族中MCP-1/MCAF、MIP-1α、MIP-1β和RANTES作一介绍。