非处方镇痛药(疼痛缓解药)如阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、萘普生和对乙酰氨基酚短期应用是相对安全的。除对乙酰氨基酚外，所有药物也能减轻炎症，归为非类固醇抗炎药类(NSAID)。它们的标签上提示用于治疗疼痛不宜超过7～10天。如果症状恶化或不消退应咨询医生。
阿司匹林
最古老的价格最低廉的OTC镇痛药是阿司匹林(乙酰水杨酸)。阿司匹林和其他非类固醇抗炎药阻断环加氧酶，该酶为前列腺素合成的关键酶。前列腺素是激素样物质，能改变血管直径，感染时升高机体温度。另外它对血液凝集起着决定性作用。机体在受伤(烧伤、骨折、扭伤或劳损)反应中，释放前列腺素，从而出现炎症、红斑和肿胀。
由于前列腺素在保护胃酸对消化道的影响中起作用，所以应用阿司匹林或类似药物会导致胃肠不适、溃疡，甚至出血。所有非类固醇抗炎药，包括阿司匹林，都能引起胃灼热、消化不良和消化性溃疡。
缓冲化合物可减轻阿司匹林的直接刺激作用。这类产品含有抗酸剂，这种抗酸剂能产生一种碱性环境，加快阿司匹林溶解，并可减少阿司匹林与胃内壁接触时间。因为缓冲作用不能对抗前列腺素的形成，缓冲性阿司匹林仍能刺激胃。
肠衣阿司匹林能完整地通过胃，并在小肠溶解，把直接刺激减少到最轻。肠衣阿司匹林吸收不规则。进食可能延缓胃排空，而减慢阿司匹林的吸收和疼痛缓解。
由于阿司匹林能干扰血凝，服用阿司匹林的病人出血危险性增加，易碰伤出现青肿的人尤其易受影响。曾患出血病或高血压未控制者，除非在医生监督下，否则应避免服用阿司匹林。阿司匹林和抗凝剂合用(如华法林)能导致危及生命的出血。总之，阿司匹林不能在外科手术前一周使用。
阿司匹林还能加重哮喘。有鼻息肉的人如服用阿司匹林，很可能产生喘息。阿司匹林过敏能产生皮疹或严重的呼吸困难。大剂量阿司匹林能导致耳鸣。
儿童和青少年中，患有或可能患有流感或水痘者不能服用阿司匹林，因为可能发生Reye综合征。尽管极少发生，但Reye综合征能导致严重后果，包括死亡。
布洛芬、酮洛芬和萘普生
布洛芬(ibuprofen)于1984年从处方药划为OTC药品。处方药布洛芬用量为300mg、600mg和800mg的片剂；OTC布洛芬仅用200mg的片剂。
酮洛芬(ketoprofen)于1995年批准以OTC药出售。处方药酮洛芬用量为50mg、75mg胶囊和100mg缓释胶囊。OTC酮洛芬仅为25mg。
萘普生(naproxen)于1994年批准以OTC药出售。处方药萘普生用量为250mg、375mg和500mg；OTC萘普生仅为200mg。OTC萘普生服药指导，警告患者除非是在医生指导下，不能在24小时内服药超过3小片。65岁以上患者除非在医生指导下，不能在12小时内服药超过1片。
虽然实际上几乎没有对这些药物进行比较研究，但普遍认为布洛芬、酮洛芬和萘普生对胃的作用比阿司匹林和缓。与阿司匹林一样，布洛芬、酮洛芬及萘普生能导致消化不良、恶心、腹泻、胃灼热、胃痛及溃疡。
其他副作用包括嗜睡、头晕、耳鸣、视觉障碍、液体潴留以及呼吸短促等。尽管布洛芬、酮洛芬及萘普生对血凝的影响一般不如阿司匹林大，除非在医疗监护下，否则患者不能将这类药与抗凝剂如华法林(coumadin)等合用。另外，具有肝、肾疾患或心力衰竭、高血压的病人，在应用布洛芬、酮洛芬及萘普生之前也需医疗监护。一些处方中，心血管药物与这些镇痛药合用也会失效。常饮用含酒精饮料的患者更易出现胃不适、溃疡及肝功能损害。
对阿司匹林过敏的患者亦可能对布洛芬、酮洛芬及萘普生过敏。出现皮疹、瘙痒或呼吸困难时需立即就诊。
对乙酰氨基酚
对乙酰氨基酚(acetaminophen)最初于1955年用于治疗小儿发热及疼痛。1960年成为非处方药。对乙酰氨基酚在减轻疼痛及解热作用方面，大致与阿司匹林类似，但抗炎活性较阿司匹林、布洛芬、酮洛芬或萘普生弱。对乙酰氨基酚的作用机制仍不十分清楚。
新的研究认为，对乙酰氨基酚治疗骨关节炎引起的疼痛常常是有效的。一项研究发现，对乙酰氨基酚在减轻膝关节炎症状上与布洛芬同样有效。
对乙酰氨基酚对胃几乎无副作用。不能耐受阿司匹林、布洛芬、酮洛芬或萘普生的患者常对对乙酰氨基酚耐受良好。或许由于没有胃的不适感，致使一些人认为对乙酰氨基酚没有副作用。然而长期服用大剂量对乙酰氨基酚会有危害，包括引起肾损伤。经常服用其他非类固醇抗炎药物，即使不是阿司匹林，也能增加出现肾脏疾病的危险。
用超过15g的对乙酰氨基酚能导致不可逆的肝脏疾病，长期服用较小剂量对肝的损害可能小些。大量饮酒的患者服用过量对乙酰氨基酚，最有可能出现肝脏疾病的危险。禁食易引起肝脏中毒。更多的研究尚需进行，只是由于重感冒或流感而停止进食，又服用对乙酰氨基酚的患者较易出现肝损害。
许多OTC药，如治疗过敏、感冒、咳嗽、流感、疼痛以及鼻窦疾病的药品，都含有对乙酰氨基酚。患者应注意不能同时服用许多含有对乙酰氨基酚的药物。
