营养性巨幼红细胞性贫血又称营养性大细胞性贫血，主要是由于缺乏维生素B12及叶酸所致，常见于婴幼儿时期，也见于孕妇及哺乳妇女，其他年龄较少见，确切的发病率欠详。随着人民生活经济情况的好转，在大中城市此病已属罕见，但在华北，西北，东北和西南等地的农村尚不少见。
17.2.1 病因
（1）有关叶酸及维生素B12的一些问题 肝、肾、坚果、新鲜绿叶与黄叶蔬菜、豆类、柠檬、柑桔及酱果中均富有叶酸，肝中含量最高，约300μg·100g-1，其他肉类食物、新鲜蔬菜，谷类约含10～100μg·kg-1，人乳及巴氏消毒牛乳中叶酸含量仅3.5μg·kg-1，羊乳仅0.6μg·kg-1。。煮沸或罐制能使叶酸含量降低50～95%。孕妇常见轻度叶酸盐缺乏,但不论足月儿或早产儿，其脐血血清叶酸盐浓度的均值较母血高2倍以上。足月儿生后，血清叶酸盐浓度迅速下降，至8周时已明显降低，早产儿更甚。.体内贮存量一般可供一个月的需用,缺乏4个月后，才出现贫血。1972年WHO科学小组推荐每天叶酸需要量0～6个月为40～50μg。7～12个月120μg，1～12岁200μg，13岁以上400μg，妊娠期800μg，哺乳期600μg。
维生素B12在动物性食物如肝、肾、肉类、贝壳类动物及家禽等中含量丰富，其中尤以肝内含量最多（1μg·g-1），蛋及奶中含量较少，蛋3.13μg·100g-1,人乳0.11μg·100g-1,牛乳0.36μg·100g-1。植物类食物中几乎不含维生素B12。维生素B12除在碱性状态下外，一般不被烹调破坏。维生素B12可通过胎盘传给胎儿。正常新生儿储存于肝内的维生素B12，共约为20～25μg。如孕妇于妊娠期间缺乏维生素B12，则新生儿肝内的储存量明显减少，甚至可低至2～4μg。母亲于维生素B12缺乏时，乳中含量亦降低。由于每日排泄量甚少，所以储存量很少于1年内耗尽。成人体内维生素B12储存量约3～6mg，如不进入维生素B12，储存量大约可供造血3～5年。当储存少于5～19%时，可出现巨幼红细胞性贫血。1972年WHO科学小组推荐维生素B每天的需要量0～12个月为0.3μg,1～3岁0.9μg,4～9岁1.5μg,10岁以上2μg.，妊娠期3.0μg,哺乳期2,5μg。
（2）引起维生素B12及/或叶酸缺乏的原因
①摄入不足：A。如母亲饮食单调，缺乏肉类及蔬菜者，其乳汁中维生素B12及叶酸盐含量减少，婴儿以此长期喂养，不加辅食，则易发生维生素B12及叶酸盐缺乏。B.长期主食奶粉或煮沸后牛乳或以羊乳喂养者，易得叶酸盐缺乏；C。长期偏食，一般见于年长儿及成人。
②需要增加；婴儿尤其早产儿生成发育快，需要量多。婴儿期饮食能勉强维持维生素B12及叶酸盐的需要。孕妇及哺乳期需要量增加，如摄入不足则易导致二者的缺乏。
③疾病因素；感染、疟疾及慢性溶血时，需要量增加，感染又影响吸收。
④维生素C缺乏；维生素C缺乏时，不能使叶酸变为具有活性的四氢叶酸（tetrahydrofolic acid，THFA）。叶酸能代替维生素C参与酪氨酸代谢，当维生素C缺乏时，可引起机体对叶酸的需要量增加，造成叶酸不足。
17.2.2 发病机理
叶酸和维生素B12均为细胞核内DNA合成的必需物质。细胞的增殖分裂，关键是DNA的复制和加倍。DNA是由2条多核苷酸链组成，其基本单位是由4种不同的碱基单核苷酸组成的聚合体，四种碱基为腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶。
叶酸在肝内经二氢叶酸还原酶的作用，变为具有活性的THFA。THFA是体内转移一碳基团的辅酶。这些基团来自一些氨基酸的分解代谢和甲酸等化合物，可连接在THFA的分子上，并可转移至其它中间代谢物上，参与核酸等重要化合物的合成。如参与嘌呤的合成、嘧啶的生物合成、氨基酸的转化以及甲酸盐的生成和利用。
维生素B12在人体主要参与四个重要代谢反应：①使无活性的甲基THFA变为有活性的THFA，提高了叶酸利用率；②促进叶酸进入细胞内；③参与脱氧胸腺嘧啶核苷酸的生成。由上可见，维生素B12缺乏是通过叶酸代谢障碍，引起DNA合成失常，故其引起贫血的临床表现和形态学变化，难与叶酸缺乏引起的贫血区别。这说明为什么维生素B12可使叶酸缺乏的贫血好转，以及大量叶酸能改变维生素B12缺乏的血液学变化的现象；④维生素B12能促使脂肪代谢产物参与三羧酸循环，这一作用与神经髓鞘中脂蛋白的形成有关，因而能保持中枢和外周有髓鞘的神经纤维的完整功能。维生素B12缺乏时，上述神经纤维发生病变，因而出现精神神经症状。因叶酸不参与此代谢。不能改变维生素B12缺乏所致的神经系统损害。叶酸增加造血细胞对维生素B12的利用，故可加剧神经系统的症状。
叶酸和维生素B12缺乏时，嘌呤和胸腺嘧啶合成不足，DNA复制受阻。复制时由于α聚合酶的活力显著降低，使新合成的DNA短片在形成长链时发生障碍，在重螺旋化时易受机械损伤，染色体断裂，细胞死亡而形成无效造血。DNA合成障碍也使细胞分裂受阻，DNA含量多，加之螺旋化不佳，故呈现细胞核大，染色质网状结构。同时由于蛋白质及RNA合成相对较好，而导致胞浆量多，核浆发育不平衡的巨幼样变。此变化也累及骨髓中的粒及巨核细胞系统及体内细胞代谢快速的共他组织如胃肠道粘膜等。由于以上机理，临床上可出现贫血，神经精神症状及消化系统等症状及典型的血及骨髓象。
17.2.3 临床表现
发病缓慢，小儿中以6～18月婴儿常见。若出生时为早产儿，则由于其先天的叶酸贮存量较少，生长发育快，尿中的排出量相对较多，又由于奶类消毒后，叶酸破坏，进入量较少，所以出生体重较低者可于生后6～10周即发病。
（1）一般症状 小儿病例初起时表现安静，不哭不闹。面色逐渐苍白或因色素过度沉着、轻度贫血等因素，面色可为蜡黄。颜面因轻度浮肿而呈虚胖样。头发黄而稀疏。成人病例可有头昏、耳鸣、心慌等。
（2）消化系统症状 出现较早。厌食、恶心、呕吐较常见。时有稀便。舌面可光滑，舌乳头由舌尖沿两侧缘逐渐向中心萎缩，或舌乳头充血粗糙。
（3）神经精神方面症状 小儿较成人常见。有表情呆滞、眼神发直、对周围反应迟钝、嗜睡、智力及动作能力均可有倒退。另外，可有手足无意识的运动、头、舌、唇及肢体震颤。部分病例可出现膝反射亢进及踝阵挛。重症时，肢体张力可增高。少数病例可能由于9、10对颅神经功能障碍而出现声音嘶哑或咽部有痰声。植物神经系统受累时，可出现少泪、无泪、少汗等症状。此等症状多见于维生素B12缺乏。
（4）造血器官 肝肿大远较脾肿大为多，肿大程度亦较脾脏为著，淋巴结肿大不明显。
（5）其他 因贫血可引起心脏扩大、心脏杂音，皮肤可因血小板少而出现紫癜，红细胞寿命可缩短而出现黄疸。
17.2.4 实验室检查
（1）血象 贫血多较严重，红细胞减少较血红蛋白减少为著，MCV及MCH>正常，MCHC正常；红细胞轻度大小不均，大者较多，着色较深，中央苍白区不显，常见卵圆形红细胞；网织红细胞数常低于正常。白细胞总数稍低或正常，淋巴细胞相对增多，粒细胞减少，胞体大，核染色质疏松，核呈右移，可见巨多节核中性粒细胞。严重病例血小板数可减少。
（2）骨髓象 有核细胞数可轻度增加、正常或减少。各期幼红细胞呈巨幼变，如原红及早幼红细胞增多，则更有诊断意义。白细胞分类多接近正常，淋巴细胞有时可相对增加。中性粒细胞中可出现巨中幼、巨晚幼或巨杆状核中性粒细胞。重症病例巨核细胞数可减少，形态也有改变。
（3）特殊试验
①血清维生素B12测定。在维生素B12、叶酸及缺铁时均可减低。
②维生素B12吸收试验，如吸收差，则尿中带有同位素标记的维生素B12的排泄量减少。
③组氨酸耐量试验（formiminoglutamic acid试验），组氨酸在体内转化为N-亚氨基甲基谷氨酸（FIGLU）后，需要四氢叶酸进一步降解为谷氨酸。如给患者一次组氨酸负荷，由于叶酸缺乏，FIGLU堆积，尿中排出量增加。但本试验除可有假阳性和假阴性外，在叶酸及维生素B12缺乏时均可阳性。
④血清叶酸盐测定，方法学尚不稳定。
⑤红细胞内叶酸盐测定，目前认为较可靠。
血清维生素B12含量降低、红细胞或血清叶酸盐含量正常或增高，提示维生素B12缺乏；血清维生素B12含量正常，红细胞或血清叶酸盐含量降低，提示叶酸盐缺乏；以上同时降低可见于维生素B12及/或叶酸缺乏。
17.2.5 诊断
应注意年龄、喂养史及有无可导致维生素B12及叶酸缺乏的疾病。神经系统症状及体征为本贫血特有的表现。本病血象中，血红蛋白降低不如红细胞降低明显，红细胞形态大，色素充盈良好，与另一种常见的缺铁性贫血不同。骨髓象的改变为确诊的重要依据，但骨髓检查必须在治疗前进行，应用叶酸或维生素B123h后骨髓象即起变化，48h后骨髓象的诊断意义已很小。
经诊断为本病后，最好能明确系维生素B12缺乏或叶酸缺乏。如不能进行上述特殊试验时，可进行治疗性诊断。患者必须无明显感染、肾脏无恶性疾病，不进含叶酸盐高的食物如肉类、内脏、新鲜绿叶或黄叶蔬菜及果汁，每日给予维生素B121～5μg肌注或叶酸50～100μg口服，如应用上述维生素之一后，网织红细胞迅速上升，即证明为该物质缺乏。
小儿营养性巨幼红细胞性贫血最易与有明显神经系统症状的营养性混合性贫血相混淆。营养性混合性贫血时，红细胞大小不均相差悬殊，大红细胞中央苍白区增大，骨髓象中同时具有幼红细胞及粒细胞的巨幼变及幼红细胞中因缺铁而引起的血红蛋白形成不足现象。
本症尚须与下列情况鉴别：
（1）可以引起叶酸缺乏的疾病，如先天性选择性叶酸吸收障碍、慢性腹泻、胃切除、小肠切除、空肠疾患；药物如抗痉挛药、抗代谢药及抗结核药等引起的叶酸缺乏；某些先天性酶缺陷及婴儿期感染所致的叶酸代谢障碍；慢性肝肾疾患引起的叶酸丢失过多等。
（2）可以引起维生素B12缺乏的疾病，如幼年型恶性贫血、胃切除、萎缩性胃炎，肠盲端综合征、脂肪泻、回肠疾患及运钴铵素蛋白Ⅱ缺乏等。
（3）能引起骨髓巨幼变的疾病如红血病、红白血病、白血病、增生型再障、溶血性贫血及肿瘤等。
17.2.6 治疗
（1）加强护理，去除同时存在的其他疾病。
（2）选择易消化、富有蛋白质、叶酸及维生素B12的食物。
（3）药物治疗，如明确系叶酸或维生素B12缺乏时，可给相应药物治疗。如不明确时，神经系统症状以应用维生素B12的收效较佳，单用叶酸反有加重症状的可能。若同时有维生素B12及叶酸的缺乏，应用其中的一种有可能使另一种更为缺乏，故宜两药同时应用。
①叶酸 剂量为5～10mg·d-1，治后1～2日食欲精神即改善，无效红细胞生成逆转，网织红细胞逐渐上升，至4～7天达高峰，于2～6周后恢复正常。治后24～48h，白细胞及血小板计数即上升。骨髓中除巨晚幼粒等细胞可持续存在数日外，于治疗48h后已很少有其他变化。叶酸的疗程常需数月，即用至体内年老红细胞均被新生富于叶酸的红细胞替代为止。但去除病因及改善饮食是保证不再复发的重要措施。服用叶酸的同时需服用维生素C。
②维生素B12 剂量为25～100μg，症状严重时可每日1次肌注，否则可每周2～3次肌注，至网织红细胞恢复正常时为止。如病因暂时不能去除，则需减量，维持至红细胞及血红蛋白恢复正常而停药。血及骨髓象的恢复过程与叶酸缺乏相似，神经系统症状恢复较慢。
如治疗后不出现上述反应，需考虑有无诊断错误、感染及并发症可能。
③血象恢复期间宜加用铁剂以弥补造血旺盛后铁的不足。
④重症患者应加用氯化钾0。25～0。5g·-1 ，每日3次治疗以防由于心肌处于缺氧状态，在治疗开始48h内，红细胞系统生成明显增加，血钾突然下降而可造成猝死的可能。
（4）输血 仅用于严重病例。
17.2.7 预防
主要针对病因进行。
