近年来随着人们对维生素D代谢及其生物效应的了解，病理性维生素D缺乏的问题引起了人们广泛的重视。病理性维生素D缺乏病的发生，主要是由于机体内在原因，维生素D的代谢不能正常进行，25-（OH）D、1，25-（OH）2D等活性代谢物的生成减少。所以，在食物维生素D能满足正常生理需要的情况下，也可以发生维生素D缺乏的症状。并有这种维生素D缺乏病需要使用大剂量的维生素D或使用活性维生素D代谢才能治疗。现将临床方面可能与维生素D代谢障碍有关的一些疾病简介于下。
16.7.1 肝病
食物脂肪中维生素D的吸收有赖于胆汁的分泌，并且肝脏是维生素D代谢生成25-（OH）D的主要器官，所以肝病患者往往有维生素D缺乏和维生素D缺乏和维生素D代谢障碍。肝病患者食欲降低，厌食油脂多的食物，接受日光照射少，脂肪吸收能力差，营养不良，这些都是导致维生素D缺乏的原因；肝炎和肝硬化病人维生素D代谢障碍的表现是：血浆25-（OH）D3含量降低，肠钙吸收减少，可以发生低血钙、佝偻病或骨软化症，骨质疏松也很常见。用维生素D治疗效果不显著，用25-（OH）D3（60μg·d-1）治疗，有显著的效果。但也有人（Long,R.G.等1976）报道，肝硬化患者接受紫外线照射或肌肉注射维生素D3（2.5mg·d-1）,能使血浆25-（OH）D3升高,这表明肝病患者维生素D缺乏比维生素D代谢障碍的存在更值得重视。
胆汁性肝硬变(biliary cirrhosis)的患者的骨病发生率高，这可能与25-（OH）D3需通过胆汗的正常分泌与进行肠肝循环(enterohepatic circulation)有关。对于维生素D是否能使胆汁性肝硬变患者血浆中25-（OH）D3 升高，人们的认识还不一致。但用25-（OH）D3治疗能使血浆25-（OH）D3 升高，临床症状好转，这是可以肯定的。
Krawitt等（1975）用实验动物的小肠进行离体实验，结果表明：酒精能降低肠钙的吸收，而且使用1，25-（OH）2D3治疗也不能纠正。这说明酒精对肠钙的运转有直接的影响；Dalen和Lanke（1976）报道：慢性酒精中毒的人，骨盐的丧失率大于健康人。临床上还注意到慢性洒精中毒的人往往有维生素D缺乏，血中维生素D活性代谢物减少，容易发生骨软化症和骨折。
16.7.2 抗惊厥药物治疗导致的骨质变化
虽然临床使用苯巴比妥药物已有多年，但直到六十年代后期，人们才注意到长期服用这类药物，能使血清碱性磷酸酶升高，血浆25-（OH）D3减少，血钙降低，并发生佝偻病或骨软化症。Crosley等（1975）报道，服用苯巴比妥类药物的儿童，有42%的血清碱性磷酸酶升高，血清钙、磷异常的很少。X线检查有佝偻病表现的占8%； Mosekilde和Melsen（1976）对60名接受抗厥药物治疗的患者检查：7%有低血钙，42%有碱性磷酸酶活性升高，53%有类骨质增生，69%有破骨吸收面扩大，75%有骨细胞周围空腔扩大。骨组织的这些变化与有继发性甲状腺机能亢进的骨软化症相似；Bouillon等（1975）报道，用苯巴比妥类药物治疗的患者，有25%血清PTH升高，血清钙只有轻度下降。
现在多数学者认为苯巴比妥类药物能激活肝细胞微粒体混合氧化酶系统(hepatic microlomal mixed-oxidaseenzyme system)的活性，使类固醇类激素的降解加快。维生素D活性代谢的迅速破坏，可能是血钙降低、甲状旁腺机能亢进和骨质变化的原因。但也有报告，用抗惊厥药物治疗的儿童血中1，25-（OH）2D3正常，甚至升高。所以还不能排除苯巴比妥类药物使肠粘膜对1，25-（OH）2D3的反应降低、肠钙吸收减少，而引起上述种种变化有可能。
HarrisonH.E.（1975）指出，联合或单独使用抗惊厥药物时，用药剂量、疗程长短、甲状旁腺机能状况、个体敏感性及维生素D营养状况等因素均对血浆25-（OH）D3含量有影响。为安全计，长期治疗的患者，最好每星期补充维生素D33000IU。也有人建议，成年人接受苯巴经妥英钠联合治疗时，每星期补充5000IU维生素D3，儿童每星期补充10000IU。
长期接受抗惊厥药物治疗的患者，预防维生素D缺乏病的发生是十分必要的，因为低血钙能使神经元的兴奋性增加，癫痫更容易发作，有骨软化症的患者在癫痫发作时，最容易发生骨折。
有报道其他能激活肝细胞微粒体本科活性的药物，如导眠能(doriden)，也能导致骨软化症发生。同时使用抗惊厥药物和乙酰唑胺(acetazolamide)治疗时，更容易发生骨软化症和甲状旁腺机能亢进。
16.7.3 维生素D依赖性佝偻病(Vitamin D dependency rickets)
发生于1岁以内的儿童，病因是肾脏25-（OH）D-1α-羟化酶有隐性遗传缺陷，血中1，25-（OH）2D3的含量很低，患者有低钙血症、低磷血症、尿氨基酸排出量增加，骨和肝脏碱性磷酸同工酶升高，骨质有严重的佝偻病表现，包括生长迟缓和牙齿釉质发育不良，但血中25-（OH）D3含量并不低。这种病与低磷血症佝偻病(hypophosphatemic) 的不同点是有低钙血症存在，与营养性佝偻病(nutritional rickets)有不同在于用一般剂量的维生素D或25-（OH）D治疗效果不大。因为病儿的维生素D摄入量及接受的日光照射并不低于正常儿童，所以这种病又被称为假性维生素D缺乏性佝偻病 (pseudovitaminD deficicncy ricdets)。Fraser等(1973)报告：用生理剂量的1，25-（OH）2D3（每天1.0μg）或1α-（OH）D3 治疗,效果显著,而用25-（OH）D3 每天需0.4～0.7mg,用维生素D每天需1.25～2.5mg.Baler ,M.G.(1976)报道，维生素D3、25-（OH）D3 T 1，25-（OH）2D3 对维生素D依赖性佝偻病的治疗效率比为1700:500:1。因为超常量的维生素D及25-（OH）D对本病也有一定的疗效，所以肾脏1，25-（OH）2D3生成障碍的病因学说尚待进一步研究。
也有些病儿血中维生素D3 活性代谢物的含量并不低，推测症状的发生可能与肠、肾、骨等靶细胞中维生素D受体的异常有关。
16-4 不同人血浆1，25 -（OH）2-D3的测定结果
（a）58例肾功能正常人 （b）50例慢性肾功能衰竭者
（c）8例肾切除者 （d）5例多囊肾
引自Coburn and Braulbar(1980)
16.7.4 肾病
肾脏是机体产生1，25-（OH）2D3的唯一场所，肾功能不全时，25-（OH）D3转化1，25-（OH）2D3的数量减少，肠钙吸收率低，可以导致肾性骨病的发生。正常人和肾病患者血浆1，25-（OH）2D3的测定结果见图16-4。
肾功能不全时，由于1，25-（OH）2D3生成减少，肠钙吸收不良，血钙降低，可导致甲状旁腺机能亢进和骨软化症发生。有报道，慢性肾功能衰竭的成年患者50～80%有不同程度的骨病变；Balsyn 等分析149例慢性肾功能衰竭的儿童，发生严重肾性骨营养不良者41例，其中继发于慢性肾小球疾病者21例，继发于不同类型肾小管疾病者20例。另外，由于肾病肾小球对磷酸盐的滤过率下降，可使血磷浓度升高。当血磷浓度增加而还不能为PTH所阻止时，高磷血症可使1, 1，25-（OH）2D3的生成进一步受到抑制，更加重1，1，25-（OH）2D3的不足。
应当指出，并非所有的慢性肾病患者都有相同的维生素D代谢障碍。根据慢性肾功能衰竭患者肠钙吸收测定的结果，表明与正常值范围有相当的交叉。即使是肾切除的人，骨组织活体检查也可以没有骨软化症现象。曾有人指出，只有尿毒症的人才有骨软化症。
治疗：一般治疗剂量的维生素D无效，但大剂量维生素D（100000～300000IU·d-1）能使钙吸收增加。慢性肾功能衰竭并有营养不良的患者，每日口服0.35～2.7μg1, 1，25-（OH）2D3,4～8天,可见肠钙吸收增加,但血钙、血磷无显著变化。延长治疗58～150天，碱性磷酸酶降低，甲状旁腺机能和骨质变化好转。口服1α-（OH）D3，每天1～2μg（或每kg体重0.1～0.2μ g），病情也可以逐步好转。然而也有些长期治疗的患者，虽然血钙能恢复正常水平，骨软化症的骨质变化并不能治愈，这表明尿毒病可能还有其它未知因素影响骨质的矿化。在使用抗惊厥药物治疗时，更容易发生肾性骨软化症。
16.7.5 多发性肾近曲细管功能不全 (Fanconis syndrome)
特征是多发性肾近曲细管机能障碍，血浆1，25-（OH）2D3含量降低，肾曲细管对氨基酸、葡萄糖、磷酸盐、重碳酸盐等的重吸收能力下降。临床上可见于镉、铅等重金属中毒、糖原病、胱氨酸尿症、酪氨酸尿症及某些有毒的有机化合物（如四环素族）引起的自发性退行性病变等情况下。低磷血症是患者突出的表现，也是骨病变的主要原因。患者一般有佝偻病或骨软化症的骨质变化。然而用维生素D治疗，在血磷无明显变化的情况下，骨质病变也能好转。
Brewer等（1977）顺丁烯二酸 (maleic acid)损害肾曲细管，能产生类似 Fanconi 综合征的现象。给大鼠顺丁烯二酸，则1，25-（OH）2D3的生成明显减少。用缺维生素D的鸡肾脏进行体外实验，证明顺丁烯二酸对25-（OH）D3转化为1，25（OH）2D3 有抑制作用。由于顺丁烯二酸损伤肾脏细胞线粒体的氧化机能，所以他们认为Fanconi综合征可能是25-（OH）D-1α-羟化酶系统受到损伤的结果。
治疗：以治疗原发性疾病为主，用大剂量VD（25000～50000IU·d-1·）可以使糖尿、氨基酸尿和低磷血症得到纠正。
16.7.6 糖尿病
用四氧嘧啶(alloxan)或链脲霉素 (streptozotocin)使大鼠发生糖尿病时，可以看到肠钙吸收减少，肠钙结合蛋白也少，但血中25-（OH）D3和PTH的含量并未降低。在这种情况下用维生素D3或25-（OH）D3治疗，效果不明显，而用胰岛素，1，25-（OH）2D3或1α-（OH）D3治疗，都能使肠钙吸收恢复正常。这说明实验性糖尿病动物的肠钙吸收障碍，是由于1，25-（OH）2D3生成障碍所致，但这类动物实验的结果对人的意义还不清楚。有人报道，糖尿病患者骨密度降低，有骨质疏松，骨折的发生率高于同年龄的对照。是否糖尿病患者有维生素D代谢障碍，并与骨质变化有关，还有待进一步研究。Haussler等（1977）认为1，25-（OH）2D3生成障碍是糖尿病患者骨质丧失的原因。
16.7.7 遗传性原发低磷血症（抗维生素D性佝偻病，vitaminDresistant rickets）
多为伴X染色体遗传，但也可为常染色体显性或隐性遗传，也有散发病例，无家族史者，其临床特征是出生后早期就有尿磷增加，血磷降低，佝偻病症状和体征一般在一周岁后出现，病儿生长发育停滞。骨骼畸形首先出现在下肢。血清钙一般正常，PTH正常或略有升高，使用正常剂量，甚至大剂量维生素D或活性维生素D代谢物及紫外线照射，对于低磷血症均无疗效。
有人认为肠钙吸收降低，继发甲状腺机能亢进，尿磷增加，所以血磷降低。但切除甲状旁腺，并不能使肾小管对磷酸盐的重吸收增加，这表明血磷的减少与PTH的升高无关。患者血浆25-（OH）D3和1，25-（OH）2D3的含量正常，用25-（OH）D3治疗无效，用1，25-（OH）2D3 （2.7μg·d-1）治疗，虽然使肠钙吸收和尿钙排出增加，但仍不能使尿磷酸盐减少和血磷升高。补充磷酸盐对患者有明显的疗效。这表明这种低磷血症不像是维生素D代谢障碍引起的。Short等（1973，1976）指出，抗维生素D佝偻病患者血磷的降低，是由于肾小管对PTH的敏感性增加，肾小管对磷酸盐的重吸收减少、肠道磷酸盐的吸收也有障碍。虽然如此，静脉输入钙或使用1，25-（OH）2D3
仍可暂时地使肾小管对磷酸盐的重吸收增加，原因是血钙的升高能抑制长期使用高磷酸盐治疗继发的甲状旁腺机能亢进，并且肾小管虽有磷酸盐重吸收障碍，部分肾小管调节无机磷代谢的功能仍能受血钙的影响，所以血钙升高，高磷也有上升。
治疗：大剂量维生素D或25-（OH）D3 对佝偻病征象有治疗效果，但对低磷血症及生长发育停滞无效；静脉注射1，25-（OH）2D3，每次1μg，对肾小管磷酸盐的重吸收有暂时性的改善作用，但口服无效。
口服磷酸盐使血磷升高到4mg% 以上时，本病能迅速好转。因为大剂量使用磷酸盐影响钙的吸收，所以在治疗过程中应补充维生素D。
16.7.8 甲状旁腺机能亢进
有许多实验观察结果表明，甲状旁腺机能亢进时，维生素D的代谢有变化。Rasmussen H,(1959)报道，切除甲状旁腺的动物肠钙吸收减少；Birge,S.J 等（1969）报道，甲状旁腺机能亢进的患者肠钙吸收增加。但实验并未有证明PTH对肠钙吸收有直接的促进作用，看来PTH似乎是通过促使25-（OH）D3生成1，25-（OH）2D3
而影响肠钙吸收的。Haussler，M .R .等(1976)报道,有半数以上的原发性甲状旁腺机能亢进患者血浆1，25-（OH）2D3的含量高于正常人(图16-5)，并证明正常人肌肉注射甲状旁腺提取液，可使血浆1，25-（OH）2D3升高。.Hughes M.R.等(1975)报道，切除甲状腺及甲状旁腺能阻止食用低钙饲料的大鼠血浆1，25-（OH）2D3的升高,这表明食用低钙食物时,肠钙吸收的增加与PTH的分泌有关，但也有人(Kemm,J.R.1976)报道，切除甲状旁腺的大鼠经过较长时间的恢复后,食用低钙食物,肠钙吸收仍有升高现象.。
WoodhauseNJY 等(1971)报道，甲状旁腺机能亢进患者的纤维性骨炎每天用1,25mg维生素D2治疗后，X线图象有好转.这表明甲状旁腺机能亢进可使机体对维生素D的需要量增加.。Jowsey J(1968) 报道，原发性甲状旁腺机能亢进病人骨组织标本中常有骨软化症的表现。
图16-5 血浆1，25-（OH）2D3的水平
a．29名正常人 b.10名甲状腺机能降低者
c．4名假性甲状旁腺机能降低患者 d。20名甲状旁腺机能亢进者
e．10名由于肿瘤而有高血钙者引自 Haussler ,M.R.etal (1976)
16.7.9 甲状腺机能减退
在外科手术损伤及甲状腺旁腺或其血管供应时，或用131Ⅰ治疗甲状腺机能亢进损伤甲状旁腺时，或由于肿瘤转移等原因，都可以导致甲状腺机能减退。甲状旁腺机能减退的主要表现是肠钙吸收降低和低钙血症。Haussler等（1976）报道，约有2/3以上的患者血浆1，25-（OH）2D3低于正常(图16-5)。使用大剂量（1.25～2.5mg·d-1）的VD2(或VD3)或25-（OH）D3（15～125mg·d-1），才能防治低钙血症，但每天用1.0 ～2.0μg的1，25-（OH）2D3转化为1，25-（OH）2D3的减少,是发生低钙血症的主要原因，然而甲状旁腺机能减退时，血浆25-（OH）D3含量并不低，并且患者有高磷血症，骨盐转换率低，所以骨质变化并不明显。Russell等（1974）报道，每天用2.7μg1，25-（OH）2D3或1α-(OH)D3能使血钙及尿钙明显升高。
16.7.10 假甲状旁腺机能减退
是一种遗传性疾病。1942年，Albright，F.等报道有些患者有甲状旁腺机能减退的表现，但用甲状腺制剂治疗无效，他们指出原因在于这些病人的肾小管对PTH没有反应能力，PTH不能增加尿磷排出。
假甲状旁腺机能减退的主要临床表现是低血钙，骨骼发育异常，患者身材矮小，下肢短小，掌骨和跖骨短（特别是第4、5掌骨），有些家族中的患者有这种体征，但没有低钙血症，血浆PTH也不低。静脉输入钙后，PTH降低。Greenbcrg S.R..等（1972）报道，患者尿环磷腺苷(cAMP) 排出量少，使用甲状旁腺制剂也不能使尿cAMP 增加，其原因现在还不清楚。Marcus R等（1971）报道，患者肾脏中并不缺腺苷酸环化酶(adeny cylaslle)；Bell,N.H 等（1972）指出患者对双丁酰环磷腺苷(dibutyryl-cAMP)仍有反应，这表明对cAMP的反应能力并未受到损害。
BrickmanA.S .等（1976）给假甲状旁腺机能减退患者中等剂量（每天0.5～1.0μg,连续5天）的1，25-（OH）2D3，测定尿cAMPC对PTH的反应，结果表明预先使用1，25-（OH）2D3能显著提高肾脏对PTH的反应能力。所以假甲状腺机能减退可能与机体内1，25-（OH）2D3缺乏有关。
16.7.11 骨质疏松
VD代谢与骨质疏松的关系还不清楚。骨质疏松的患者肠钙吸收往往有轻度的减少，血浆1，25-（OH）2D3可有也减少，使用1，25-（OH）2D3
或1α-(OH)D3可以使肠钙吸收增加。有些骨质疏松的患者，虽然血清25-（OH）D3含量正常，病理检查也可以有骨软化症的现象，用1α-(OH)D3治疗能使成骨机能好转。但是仅仅根据这些观察还不能断定骨质疏松就是维生素D代谢障碍的结果，因为现有大量资料说明骨质疏松的发生与运动功能减退、内分泌变化、遗传因素及食物钙、磷、蛋白质氨基酸成分等多种因素有关，骨质疏松患者常同时有维生素D缺乏或维生素D代谢障碍。所以，对于维生素D代谢与骨质疏松的关系，尚待进一步研究。
16.7.12 间质瘤(mesenchymal tumors )
这类肿瘤一般是孤立性的，可发生于浅表组织中，属血管性或纤维性瘤，也可以发生在骨内，为非骨性瘤。患者多为成年人，主要临床表现是肌无力、低磷血症、骨软化症或佝偻病，血清钙正常或偏低，其发病机理还不清楚。用大剂量维生素D治疗并补充磷酸盐，在不同患者间的疗效不同。但手术切除肿瘤后，可以得到治愈，对血浆1，25-（OH）2D3低的患者，用活性维生素D3治疗有效，所以有人推测间质瘤可能分泌有g1，25-（OH）2D3有生成的物质，因而能引起维生素D缺乏骨质的变化。
16.7.13 二磷酸盐(diphosphonate)
羟乙二磷酸二钠（乙二羟二磷酸盐，ethane-hydroxy-1 ,1 diphosphonate ,EHDP）是一种合成的、含有P-C-P链的化合物，它对钙代谢有类似焦磷酸盐的作用，但能抵抗酶的水解作用，所以功效大于焦磷酸盐。EHDP主要用于治疗复发性泌尿系统的结石症(recurrent urolithiasis)及Paget 病。Bonjiur ,J.P.等（1972）报道，EHDP能抑制肠钙的吸收，使血钙降低，使用1，25-（OH）2D3能克服这种副作用。HiII，L.F.等(1973)用大鼠实验证明EHDP(用量为40mg·kg-1· d-1)对1，25-（OH）2D3的生成有抑制作用。Bar和Hurwitz（1973）指出EHDP能使肠维生素D依赖性钙结合蛋白的生成减少。Fleisch和 Bonjour （1973）报道二磷酸盐可使某些儿童发生佝偻病，还有人(Russell)等，1974报道，Paget病患者使用EHDP（10～20mg·kg-1· d-1） 治疗，仍有不同程度的类骨质增生。1975年Uttley 等指出患异位钙化(ectopic calcification) 的儿童用EHDP（10～20mg·kg-1· d-1）治疗时，由于粪钙排出增加，氮平衡值下降。虽然使用1，25-（OH）2D3能防治EHDP的这种副作用，但并不能改进异常的骨质矿化(King等，1970； Bisaz等，1975)。由于二磷酸盐可能影响活性维生素D3生成，使肠钙的吸收减少，并损害骨质的矿化，这些副作用使其在临床方面的应用受到了一定的限制。
16.7.14 慢性镉中毒和锶中毒
五十年代在日本发现一种病，患者有明显的腰背痛、腿痛、肌无力、步态异常和进行性的骨胳变形，生化检验结果表明患者有蛋白尿，氨基酸尿，糖尿，血清钙、磷降低，碱性磷酸酶升高，骨X线和病理检查有骨软化症表现。流行病学研究证明是慢性镉中毒。食物营养、妇女多次妊娠可能与发病也有关系。用大剂量维生素D治疗一般有效。有人曾报道给动物镉可引起类似于Fanconi综合征的表现，然而在短时间的实验中给大鼠镉，未见有维生素D代谢异常。近年来有报道，慢性镉中毒引起骨质病变的原因可能是肾小管功能受损害的结果。
锶中毒也能引起骨质的病变，原因是肾脏25-羟维生素D3-1α羟化酶的作用受到抑制不能正常生成1，25-（OH）2D3。
16.7.15 激素
七十年代以来，有一系列的报告指出糖皮质激素、Cushing病可使肠钙吸收减少，并导致骨盐丧失，可的松能降低维生素D的作用。还有人报告，即使在使用活性维生素D3的条件下，类固醇类激素也能抑制肠钙的吸收，所以认为类固醇使靶组织对维生素D作用的反应能力降低是骨质病变发生的原因。但也有报告，类固醇造成的骨营养不良可以用大剂量维生素D或25-（OH）D3预防；各种胶原病患者血浆25-（OH）D3可的水平与糖皮质激素的使用剂量呈负相关；使用1，25-（OH）2D3（0.4μg·d-1），或1α（OH）D3可使肠钙吸收恢复正常。这些观察表明类固醇对钙代谢的影响并非完全由于对靶组织的作用，而可能是由于维生素D代谢的改变。所以类固醇激素对维生素D作用 的机理尚待进一步研究，这些实验结果的差别也可能与类固醇的使用剂量不同有关。
近年来对维生素D代谢的研究虽有很大的进展，但在临床方面还难以解释正常人健康人（儿童生成期、妇女妊娠期和哺乳期）肠钙吸收变化的原因，由此促使人们地一步探讨其他激素对维生素D代谢的作用。七十年代后期的实验观察结果表明雌激素能促进1，25-（OH）2D3的生成。哺乳动物在哺乳期血浆1，25-（OH）2D3有明显的升高，孕妇血中的含量也高于未妊娠的妇女。有报告雌激素及催乳素(prolactin)有激发25-（OH）D-1α羟化酶活性的作用。这些资料表明妊娠期和哺乳期维生素(growth hormine)与催乳素分子结构的氨基酸排列顺序相似，这提示人们生长激素也可能有类似于催乳素的作用。Spencer和Tobiassen（1977）报道；在缺少生长激素时，1，25-（OH）2D3的生成减少。
VclentzasC.等（1977）报告甲状腺毒症 (thyrotoxicosis)患者血浆中25-（OH）D3减少。
