药物和疫苗被认为是艾滋病治疗的两大有力武器，但是曾经被寄予厚望的艾滋病疫苗的研发屡屡遇挫。失望之余，人们的目光重新转回到抗HIV化学药物的研发领域。近日，记者走访了中国医学科学院/北京协和医学院艾滋病研究中心主任张林琦教授。他介绍了目前国内外抗HIV药物的研发现状，并对我国的抗HIV药物研发工作提出了自己的建议。
耐药日益严重给新药研发施压
张林琦教授介绍，目前，全球已经上市的抗艾滋病病毒（HIV）化学药已有30多种，按照药物发挥作用的不同环节，大致可以分为四类：逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、膜融合抑制剂和整合酶抑制剂。其中，前两类出现的比较早，在临床使用的也比较广泛，“鸡尾酒疗法”就是以之为基础的。但是，令人担忧的是，由于HIV具有较强的变异性，加之这些药物的长期使用，近年来检测到的抗药性HIV越来越多。
“发达国家的艾滋病患者在进行抗HIV治疗之前，一般要进行耐药检测。最近的一项统计结果显示，没有吃过任何抗HIV药物的患者中，有15%发生了耐药。”张林琦教授说。
国内的耐药情况也不容乐观。据了解，中国疾病预防控制中心发表于2007年7月份《中国公共卫生》杂志上的一项研究显示，在我国某些地区，接受了两年抗转录病毒治疗的患者中有48.2%对常见的鸡尾酒疗法组合——齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(DDI)和奈韦拉平(NVP)显示出了耐药性。
目前，国外有些患者最多已经使用了20多种抗HIV药物，但由于HIV的抗药性，使得其治疗也变得越来越困难。而且，抗HIV药物只能抑制HIV的复制，降低感染者体内的病毒载量，而不能完全清除体内的HIV。
张林琦认为，寻找新药或者对于原有药物进行优化，目前已经成为一项必须而且紧迫的任务。
进入本世纪以来，又有一些抗HIV药上市，如2003年上市的膜融合抑制剂以及2007年上市的CCR5抑制剂和整合酶抑制剂。这些药物将显著改变现有的HIV晚期治疗不乐观状况，且会引发和带动更多的联合治疗新药的产生。
去年获批的默克公司的新药Raltegravi是第一个整合酶抑制剂。整合酶是HIV将其遗传物质整合入人类染色体并进行自我复制所必须的酶，而该药物把整合酶作为靶点，通过抑制整合酶来阻止艾滋病病毒在宿主细胞内自我复制。
“从出现时间上看，整合酶抑制剂类和膜融合抑制剂的药物是比较新的两类抗HIV药物，前者目前很受关注。”张林琦说。据悉，2007年全球在研的抗HIV药物有40多种，大多数属于整合酶抑制剂这一大类。
我国有望在膜融合抑制剂领域突破
张林琦教授介绍，目前我国应用在临床上的抗HIV药大多是国产仿制药物，尚没有真正意义上我国原创的、具有自主知识产权的抗HIV药。国内科研人员一直致力于新的抗HIV药物的研究，近年也获得了一些进展。天津某企业基于HIV-1gp41融合蛋白的核心构象的三维结构，设计出一种新的膜融合抑制剂——西夫韦肽，其临床试验已经取得阶段性结果。目前，惟一一个被批准用于临床的HIV-1膜融合抑制剂是2003年上市的罗氏公司的恩夫韦肽（T20），但同样受耐药问题的困扰。
今年2月份，张林琦教授的课题组在国际学术期刊《生物化学杂志（JBC）》上发表了对西夫韦肽的研究进展。
他们的研究已经证实，西夫韦肽抑制HIV-1介导的细胞和细胞融合过程呈剂量依赖的方式，并在多种带有R5或X4表型的基因型的HIV-1分离株中，对大量的原始分离株和实验室适应株都显示了强大的抗感染能力。值得注意的是，西夫韦肽对耐T20病毒株仍高度有效。西夫韦肽能以竞争性抑制的方式有效地阻断六螺旋功能结构（6-HB）的形成，后者是HIV与宿主细胞膜融合时的关键功能结构。试验结果显示，它的作用机制和T20并不相同。
西夫韦肽Ia期临床研究在60名健康受试者中得到了很好的安全性、耐受性和药物代谢动力学结果。受试者可耐受每天单剂量腹部皮下注射（5、10、20、30、40毫克），没有发生严重不良反应。西夫韦肽单次给药和多次给药的药代动力学研究显示，其消除半衰期分别为20.0±8.6小时和26.0±7.9小时。
张林琦认为，与T20相比，西夫韦肽从半衰期、耐药性、依从性方面均显现出一定的优势，有希望成为一个理想的HIV-1膜融合抑制剂。了解，今年4月上旬，重庆一家制药公司的一种膜融合抑制剂类药物也获得国家食品药品管理局品批准进入临床试验。
借鉴疫苗研发的经验
艾滋病疫苗研发的败北，使得投入了太多的金钱用来研制和测试新产品的美国国立卫生研究院（NIH）——全世界艾滋病疫苗研究最大的投资者，遭受到了批评，NIH被指责在基础研究上“太吝啬”。
“NIH的摊子铺得太大。”张林琦教授说。他认为，我国的艾滋病疫苗和药物研发应该从此事件中吸取教训。
“这几年，我国政府在艾滋病研究项目上投入加大，对这个领域的发展当然是好事，但是如何把这些资金作好，发挥应有的作用，不重蹈NIH疫苗研发的覆辙，是需要我们认真思考的问题。”他说“这个时候正需要冷静思考，在他们的失败——也许还不能称之为失败的基础上总结经验，吸取教训。这对于疫苗和药物研发都会有益处。”
张林琦教授认为，相对于艾滋病疫苗的研发被比喻为“在黑屋子里头放枪”，抗HIV药物研发的道路相对要明确地多。“目前，艾滋病疫苗研发的情况如同要去爬山，但是山的方向还不甚明了，而药物研发至少是看见了那座山，虽然山峰陡峭，路途艰险，但是我们已经开始攀登。”他形象地打了一个比方。
“横向比较，相对于其他疾病，艾滋病的基础研究可以说走在前面，但是临床治愈的难题仍然没有解决。”他说，“无疑，艾滋病的基础研究还要加强。”
加强学科以及科研机构的合作共享也是张林琦教授强调的观点。他除了在协和的艾滋病研究中心任职外，还同时任清华大学艾滋病综合研究中心的常务副主任，“为什么叫综合研究中心？”他在采访中特别强调：“从某种意义上上说，艾滋病的问题并非单纯的科学问题，而是一个社会问题，甚至经济问题。”他解释，对于艾滋病的防治来讲，合作并非仅仅局限于科学界，包括政府、企业、媒体等各个方面都需要积极参与进来，发挥自己应有的作用。
